Иммунная система кишечника. Заболевания кишечника, связанные с иммунными нарушениями (часть 1)

Местный иммунитет кишечника

Иммунная система в желудочно-кишечном тракте в процессе эволюции развила особые свойства, важные для защиты организма от патогенов. Эти свойства также обеспечивают гармонию взаимоотношений иммунной системы с непатогенными комменсальными организмами, которые создают колонии на эпителиальных поверхностях слизистых оболочек пищеварительного тракта.

Такая иммунная система получила название региональной. К региональным относят:

1. иммунную систему слизистых оболочек (защищает: желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути и мочеполовой тракт);
2. иммунную систему кожи.

Иммунная система желудочно-кишечного тракта устроена сложнее других: количество лимфоцитов и продуцируемых антител здесь наиболее велико. Это обусловлено сложным взаимодействием с триллионами бактерий, находящихся в пищеварительном канале.

Гомеостаз иммунной системы желудочно-кишечного тракта обусловлен следующими факторами:

1. анатомическим строением эпителиальной ткани, препятствующим инвазии микробов;
2. различными клетками иммунной системы, воздействующими на микроорганизмы, проникающими через эпителиальный барьер;
3. локальными (расположенными в непосредственной близости к слизистой оболочке) и более удалёнными лимфоидными тканями, обеспечивающими адаптивный иммунный ответ.

Таким образом, адаптивный иммунный ответ может реализовываться как в лимфоидных тканях слизистых оболочек, так и в лимфатических узлах, отдалённых от места внедрения патогена.

Собственная пластинка слизистой оболочки (lamina propria) содержит большое количество лимфоцитов, дендритных клеток, макрофагов и иных клеток, обеспечивающих развитие врождённого и адаптивного иммунного ответа.

Ткани слизистой оболочки также содержат неинкапсулированные, но организованные вторичные лимфоидные ткани, расположенные под эпителиальным барьером и включающие макрофаги, дендритные клетки, Т- и В-лимфоциты. Это так называемая лимфоидная ткань слизистых оболочек (mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)).

Региональные иммунные системы содержат специализированные типы клеток и клеточные рецепторы. Эти типы клеток могут быть ограниченно представлены только в пределах одной или нескольких региональных иммунных систем – то есть те или иные клеточные популяции присутствуют не во всей иммунной системе, но только в определённых её местах. Они представлены субпопуляциями дендритных клеток (клетки Лангерганса в коже), транспортными клетками антигенов (M-клетки в кишечнике), Т-лимфоцитами (γδ Т-клетки в эпителии), субпопуляциями В-лимфоцитов (IgA-продуцирующие В-клетки в тканях слизистой оболочки).

Уникальные анатомические особенности каждой ткани и типы клеток, представленные в ней, являются её специальными функциональными характеристиками.

Кроме того, структуры MALT имеют свои особенности как в разных отделах кишечника, так и в других органах, имеющих слизистую оболочку. Поэтому, к примеру, способ захвата антигена и переноса его во вторичные лимфоидные ткани кишечника сильно отличается от такового в коже.

Региональные иммунные системы участвуют в процессах иммунорегуляции: с одной стороны, подавляют иммунные реакции в ответ на присутствие комменсальных микроорганизмов и безвредных веществ, с другой — развивают их в ответ на наличие патогенов.

Иммунная система желудочно-кишечного тракта

Ткань слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта представлена сплошным рядом эпителиальных клеток, расположенных на базальной мембране. Под эпителиальным слоем расположен слой рыхлой соединительной ткани (lamina propria), которая содержит кровеносные, лимфатические сосуды и MALT. Подслизистая оболочка представляет собой плотный слой соединительной ткани, связывающий слизистую оболочку с подлежащими слоями гладкой мускулатуры (рис. 1).

Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) обладает двумя уникальными свойствами:

• значительным размером: к примеру, общая площадь слизистой ЖКТ у человека – 200 м², большая часть которой приходится на кишечные ворсинки и микроворсинки;
• изобилием в просвете кишечника микробов, многие из которых попадают в него вместе с пищей, и большинство из них постоянно размножаются в просвете кишечника как комменсалы.

По различным оценкам, в кишечнике млекопитающих живут более 500-1000 разнообразных видов бактерий, составляющих приблизительно 10¹⁴ бактериальных клеток.

Комменсальные бактерии функционально важны: например, они подвергают деградации те компоненты рациона, которые не способны переваривать клетки кишечника. Также комменсалы являются конкурентными микроорганизмами по отношению к потенциальным возбудителям бактериальных инфекций, развитие которых благодаря этому предотвращается.

Перед иммунной системой стоят две важные задачи: распознать болезнетворные микроорганизмы, но при этом сохранить полезные бактерии. Эти задачи были решены путём эволюции сложного набора врождённых и адаптивных иммунных механизмов стратегии распознавания антигенов, а также развитием эффекторных механизмов.

В целом, кишечник предотвращает развитие инфекции благодаря трём механизмам:

1. На поверхности слизистой оболочки определяют наличие толстого слоя слизи, который удерживает большинство микроорганизмов в просвете кишечника на расстоянии от кишечного эпителия.
2. Антибиотические пептиды, вырабатываемые эпителиальными клетками, уничтожают патогены и таким образом препятствуют их проникновению в кишечный эпителий.
3. IgA, продуцируемый плазматическими клетками, находящимися в lamina propria, переносится в просвет кишечника и нейтрализует патогены до того, как они смогут проникнуть сквозь эпителиальный слой клеток.

Науке хорошо понятны лишь некоторые из механизмов, лежащих в основе баланса между иммунной защитой от кишечных патогенов и толерантностью к пище и комменсалам. К сожалению, кишечные инфекции, вызванные патогенными микроорганизмами, часто могут не контролироваться иммунитетом слизистой оболочки, что, в свою очередь может привести к кишечным заболеваниям и даже гибели от этих инфекций.

Врождённый иммунитет желудочно-кишечного тракта

Эпителиальные клетки, выстилающие кишечник, являются неотъемлемой частью врождённой иммунной системы желудочно-кишечного тракта. Среди них особенное значение отводят бокаловидным клеткам (вырабатывают слизь); М-клеткам (участвуют в выборе и переносе антигена в лимфоидные ткани); клеткам Панета (секретируют антибактериальные пептиды).

Иммунная защита в кишечнике частично опосредуется физическим и химическим барьером, который обеспечивается эпителиальными клетками слизистой оболочки и выработкой слизи. Так, эпителиальные клетки связываются друг с другом посредством плотных белковых соединений, и такой плотный контакт препятствует внедрению микробов в слои кишечника. Помимо этого, эпителиальные клетки продуцируют антимикробные вещества, в частности, дефенсины. Эти пептиды, продуцируемые различными типами клеток в организме, нарушают целостность клеточных стенок бактерий.

Несколько типов клеток, расположенных в слизистой оболочке, включая эпителиальные, дендритные, макрофаги и врождённые лимфоидные клетки, способны инициировать развитие воспалительных и противовирусных ответов. Большинство этих реакций индуцируется посредством взаимодействия паттерн-распознающего рецептора, находящегося на клеточной поверхности.

Важная роль отводится также продукции муцинов, которые представляют собой гликозилированные белки, вырабатываемые бокаловидными клетками. Они образуют вязкий физический барьер, который предотвращает контакт микробов с эпителиальной оболочкой желудочно-кишечного тракта. Несколько различных стимулов могут вызывать резкое увеличение продукции муцинов; различные цитокины (IL(интерлейкин) -1, IL-4, IL-6, IL-9, IL-13, фактор некроза опухолей [TNF] и интерфероны), нейтрофильные продукты (такие, как эластаза) и бактериальные адгезивные белки.

Клетки Панета и другие эпителиальные клетки продуцируют лектины С-типа, которые блокируют бактериальную колонизацию кишечного эпителия.

Toll-подобные и NOD-подобные рецепторы (клеточные рецепторы, распознающие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)), экспрессируемые эпителиальными клетками кишечника, способствуют иммунным ответам на инвазивные патогены, с одной стороны, с другой — ограничивают иммунные реакции на комменсальные бактерии.

У здоровых животных дендритные клетки и макрофаги в lamina propria подавляют воспаление и поддерживают гомеостаз. Так, некоторые макрофаги кишечника имеют уникальный фенотип, который позволяет им фагоцитировать и убивать микробы, и в то же самое время секретировать противовоспалительные цитокины, такие как IL-10. Помимо этого, как отмечается, экспрессия воспалительных генов макрофагов и дендритных клеток в lamina propria ингибируется микробными продуктами. Также экспрессия Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) в них ниже, нежели в иных тканях. Возможно, это эволюционно развитый механизм, предотвращающий воспаление в ответ на комменсальные бактерии, которые проходят через эпителиальный барьер.

Врождённые лимфоидные клетки участвуют в иммунной защите против паразитов и бактерий. Эти клетки не экспрессируют на своей поверхности Т-клеточного рецептора, реагируют на локальные цитокины и выделяют собственные эффекторные цитокины, которые в некоторых случаях носят название «сигналов», так как их выработка происходит ввиду повреждающего воздействия патогена и служит сигналом развития воспаления. Особенность заключается в том, что некоторые цитокины, которые продуцируют врождённые лимфоидные клетки, свойственны также для субпопуляции T-хелперных лимфоцитов.

В ответ на присутствие интерлейкина (IL) -1 и интерлейкина (IL) -23 врождённые лимфоидные клетки продуцируют IL-17 и IL-22. Они усиливают защитную функцию слизистой оболочки кишечника, в частности, стимулируя выработку дефенсинов, а IL-17 стимулирует острый воспалительный ответ на присутствие бактерий.

Адаптивный иммунитет желудочно-кишечного тракта

Адаптивная иммунная система в желудочно-кишечном тракте имеет свои особенности, отличные от адаптивных иммунных систем в других органах.

• Основной формой адаптивного иммунитета в кишечнике является гуморальный иммунитет, направленный против бактерий, которые находятся в нём. Эта функция опосредуется в основном IgA, которые секретируются в просвет кишечника или в период лактации с молозивом и материнским молоком попадают в организм молодых животных. IgA предотвращают колонизацию и проникновение патогенов через эпителиальный барьер слизистой оболочки.
• Преобладание IgA в секретах слизистой оболочки, особенно в кишечнике, связано с тем, что активированные В-клетки, как правило, переключаются здесь на продукцию антител этого класса.
• Защитные клеточные иммунные реакции против микробов в кишечнике опосредуются Т- хелперными клетками. Т-хелперные клетки 17 (Th-17) представляют наиболее многочисленную субпопуляцию эффекторных клеток в слизистой оболочке, но при этом здесь присутствуют также Т-хелперы 1 и Т-хелперы 2 (Th-1 и Th-2).
• Основным механизмом борьбы с развитием воспалительных реакций в кишечнике является активация регуляторных Т-клеток (T-reg). Более нигде в организме не прослеживается такая приверженность иммунной системы поддерживать устойчивость к чужеродным антигенам (в частности – к пищевым и комменсальным микробным антигенам). В связи с этим IL-10-продуцирующие T-reg-субпопуляции более распространены в MALT, нежели в других лимфоидных органах.

Функциональная анатомия адаптивной иммунной системы в желудочно-кишечном тракте

Адаптивные иммунные ответы в кишечнике инициируются лимфоцитами и антиген-презентирующими клетками, которые тесно связаны со слизистой оболочкой кишечника, образуя лимфоидные формирования (MALT) (или локализованы в брыжеечных лимфатических узлах). Наивные лимфоциты подвергаются здесь воздействию антигенов и дифференцируются в эффекторные клетки.

Пейеровы бляшки – специализированные структуры MALT. Они имеют лимфоидные фолликулы с герминативными центрами, содержащими В-лимфоциты, хелперные Т-клетки, дендритные клетки и макрофаги. Герминативные центры в фолликулах пейеровых бляшек окружены IgM-экспрессирующими наивными фолликулярными В-клетками. Область, называемая куполом, находится между фолликулами и расположенным над ними клеточным эпителием; здесь присутствуют B- и T-лимфоциты, дендритные клетки и макрофаги. Между фолликулами находятся перифолликулярные участки, похожие на лимфатические узлы, но количественное соотношение В-клеток к Т-клеткам здесь примерно в пять раз выше, нежели в лимфатических узлах. В отличие от последних эти структуры не инкапсулированы, а антиген доставляется сюда непосредственно, вне зависимости от наличия лимфатических сосудов.

Основной путь доставки антигена из просвета кишечника в MALT осуществляется через специализированные клетки в эпителии кишечника, называемые микроскладчатыми (microfold cells), или М-клетками (рис. 2).

Рисунок 2. Путь доставки антигена при участии М-клеток

М-клетки расположены в областях кишечного эпителия, который покрывают пейеровы бляшки и другие структуры MALT. Основной их функцией является перенос различных веществ из просвета кишечника через эпителиальный барьер к расположенным под ним антигенпрезентирующим клеткам. М-клетки эффективно захватывают антиген из просвета кишечника различными способами, включая фагоцитоз и эндоцитоз. Они экспрессируют различные поверхностные молекулы, которые связывают микробные структуры, что опосредует их поглощение. В отличие от макрофагов или дендритных клеток M-клетки не участвуют в интенсивной обработке тех веществ, которые они захватывают, а, скорее, переносят эти частицы через эндоцитарные везикулы, в дальнейшем доставляя их посредством экзоцитоза дендритным клеткам и B-лимфоцитам.

Брыжеечные лимфатические узлы собирают антигены, поступающие с лимфой из тонкого и толстого кишечника, и являются местом дифференцировки эффекторных и регуляторных лимфоцитов, которые затем распределяются в lamina propria. Брыжеечные лимфатические узлы выполняют те же функции, что и МALT, в том числе дифференцировку В-лимфоцитов в клетки, секретирующие IgA, а также развитие эффекторных и регуляторных Т-клеток.

Эффекторные лимфоциты, которые сосредоточены в MALT и брыжеечных лимфатических узлах, способны рециркулировать между этими лимфоидными образованиями и lamina propria, быстро реагируя на патогены. Эти свойства достигаются за счёт того, что в процессе активации в MALT или брыжеечных лимфатических узлах эти клетки приобретают определённые молекулы клеточной адгезии и хемокиновые рецепторы.

В состав lamina propria входят диффузно распределённые эффекторные лимфоциты, дендритные клетки и макрофаги, а также область эффекторной фазы адаптивных иммунных реакций желудочно-кишечного тракта (как отмечалось выше, эффекторные лимфоциты, образующиеся в пейеровых бляшках и других структурах MALT, а также в брыжеечных лимфатических узлах, способны возвращаться в lamina propria). Здесь Т-клетки могут реагировать на вторгающиеся патогены, а В-клетки — вырабатывать антитела, которые переносятся в просвет кишечника и нейтрализуют эти патогены, прежде чем они проникнут через эпителиальный барьер.

Гуморальный иммунитет в желудочно-кишечном тракте

Основная функция гуморального иммунитета в желудочно-кишечном тракте — нейтрализовать микробы, которые находятся в просвете кишечника. Эта функция главным образом опосредуется IgA, продуцируемыми в lamina propria, которые затем переносятся через слизистую оболочку эпителия в просвет кишечника. IgG и IgM также секретируются здесь, но в меньшем количестве.

В просвете кишечника антитела связываются с микробами и бактериальными токсинами и нейтрализуют их. Эта форма гуморального иммунитета иногда называется секреторным иммунитетом; она особенно значима у млекопитающих.

По некоторым оценкам, количество IgA-продуцирующих плазматических клеток в MALT ЖКТ составляет 80% всех продуцирующих антитела плазматических клеток в организме. При этом синтез IgA происходит главным образом в лимфоидной ткани слизистой оболочки, и большая часть локально продуцируемого IgA эффективно переносится на поверхность слизистой. В связи с этим данный изотип составляет менее 25% от общего количества антител, обнаруживаемых в плазме крови, и является лишь незначительным компонентом системного гуморального иммунитета в сравнении с IgG.

Уникальные свойства кишечника приводят к селективному развитию клеток, секретирующих IgA, которые остаются в желудочно-кишечном тракте, и, даже если они циркулируют в кровяном русле, возвращаются в lamina propria. Таким образом клетки, секретирующие IgA, аккумулируются рядом с эпителием, и антитела этого класса переносятся в просвет кишечника.

Секретируемый IgA транспортируется через эпителиальные клетки в просвет кишечника с помощью Fc-рецептора, называемого также поли-иммуноглобулиновым рецептором (poly-Ig receptor) (рис. 3). Продукция IgA осуществляется плазматическими клетками lamina propria в форме димеров, связанных друг с другом J-цепью, которая соединяется с Fc-фрагментами тяжёлых цепей обеих молекул IgA. Плазматические клетки слизистых оболочек продуцируют J-цепь в большом количестве, значительно превышающем такую продукцию плазматическими клетками любых других тканей. Помимо этого, сывороточный IgA обычно представляет собой мономер, лишённый такой J-цепи.

Рисунок 3. Доставка IgA в просвет кишечника при участии поли-иммуноглобулинового рецептора

Димеризованный IgA, как было отмечено, транспортируется из lamina propria через эпителий в просвет кишечника посредством поли-иммуноглобулинового рецептора. IgM, продуцируемый плазматическими клетками lamina propria, представляет собой полимер (пентамер), ковалентно связанный с J-цепью, и поли-иммуноглобулиновый рецептор также переносит IgM в кишечный просвет, как и в случае с IgA. Именно поэтому рецептор и носит такое название (poly-Ig receptor). Он синтезируется эпителиальными клетками слизистой оболочки и экспрессируется на базальной и латеральных поверхностях эпителиальных клеток. Его продукция может увеличиваться в ответ на различные стимулирующие воздействия.

Процесс переноса IgA (трансцитоз) становится возможным благодаря тому, что поли-иммуноглобулиновый рецептор подвергается протеолитическому расщеплению, вследствие которого образуется внеклеточный домен, несущий IgA.

Антитела IgG присутствуют в кишечнике в количествах, равных таковым для IgM, но их значительно меньше, нежели IgA. В прямой кишке, в мочевом тракте и дыхательных путях уровни IgG довольно высоки. Транспорт IgG в просвет кишечника может осуществляться посредством трансцитоза при участии неонатального Fc-рецептора (то есть иного рецептора, нежели в случаях трансцитоза IgA и IgM).

IgA, продуцируемый в лимфоидных тканях молочной железы, секретируется в молозиво и зрелое молоко посредством трансцитоза, опосредованного поли-иммуноглобулиновым рецептором. Это основное условие для создания пассивного иммунитета слизистых оболочек у млекопитающих в раннем постнатальном периоде. Умеренные количества IgG и IgM секретируются в молоко; эти иммуноглобулины так же, как и IgA, необходимы для создания пассивного иммунитета у молодых животных и детей. Так, эпидемиологические исследования в медицине человека показали, что грудное вскармливание значительно снижает риск диарейных заболеваний и сепсиса, и это коррелирует с наличием секреторного IgA в грудном молоке, специфичном для энтеротоксических видов бактерий, включая Escherichia coli и Campylobacter.

Т-клеточный иммунитет в желудочно-кишечном тракте

Т-клетки играют важную роль в защите от микробных патогенов в желудочно-кишечном тракте и участвуют в процессе регуляции нежелательных реакций на пищевые и комменсальные антигены. Кроме того, Т-клетки вносят вклад в развитие воспалительных заболеваний, которые протекают в ЖКТ. Так же, как и в иных местах макроорганизма, Т-клеточный иммунитет в кишечнике включает в себя различные субпопуляции Т-клеток, на которые воздействуют антигенпрезентирующие дендритные клетки, тоже имеющие различные субпопуляции.

Т-клетки находятся в эпителиальном слое кишечника; они распределяются по всей lamina propria, в подслизистом слое, вокруг и внутри фолликулов пейеровых бляшек, а также в других структурах МALT.

Т-клетки представлены внутри эпителия CD8+, CD4+ и γδ-Т-лимфоцитами. Особенностью внутриэпителиальных лимфоцитов является то, что они имеют относительно небольшое разнообразие антигенных рецепторов и, следовательно, обладают ограниченным диапазоном специфичности в сравнении с большинством Т-клеток, локализованных в иных областях. Этот ограниченный репертуар, возможно, эволюционно развился для распознавания бактерий, которые обычно встречаются на поверхности эпителия.

Т-клетки lamina propria в основном представляют собой CD4+; большинство из них имеют фенотип активированных эффекторных Т-клеток или Т-клеток памяти. Многие из этих Т-клеток памяти являются нециркулирующими, постоянно находящимися в эпителиальной ткани. Эффекторные Т-клетки и Т-клетки памяти lamina propria происходят от наивных предшественников MALT и мезентеральных лимфоузлов, они попадают в кровоток и преимущественно возвращаются в собственную пластинку кишечника.

Т-клетки пейеровых бляшек и других фолликулов, прилегающих к эпителию кишечника (MALT), в основном представлены CD4+ хелперными Т-клетками.

Дендритные клетки и макрофаги (роль во взаимодействии с Т-клетками)

Эти клетки многочисленны в иммунной системе ЖКТ. Они могут участвовать в стимуляции защитных эффекторных ответов Т-клеток на патогены, или, напротив, индуцировать регуляторные ответы Т-клеток, которые подавляют иммунитет при наличии пищевых антигенов и комменсальных микроорганизмов.

Дендритные клетки (DC) в lamina propria захватывают и подвергают обработке микробные антигены, проникшие через эпителиальный барьер, и переносят их через лимфатические протоки в брыжеечные лимфатические узлы. Внутри брыжеечных лимфатических узлов DC представляют обработанные белковые антигены наивным Т-лимфоцитам и индуцируют их дифференцировку в эффекторные T-хелперы 1 (Th1), Т-хелперы 2 (Th2) или Т-хелперы 17 (Th17); или в регуляторные Т-клетки FOXP3+ (Tregs FoxP3+).

Продолжение статьи читайте здесь.