Ожирение и остеоартрит у собак: причины и лечение

Департамент клинических наук о животных-компаньонах, (1) отделение ортопедии и
(2) отделение клинического питания,
Утрехтский университет, Нидерланды
Электронная почта: H.A.W.Hazewinkel@uu.nl

Список сокращений:

AGEs: конечные продукты гликирования
GAGs: гликозаминогликаныIL-1: интерлейкин-1
MER: потребность в поддерживающей энергии
MMPs: матричные металлопротеиназы
NOS: синтаза оксида азота
ОА: остеоартрит
OCD: рассекающий остеохондрит
PG E2: простагландин Е2
TENS: чрескожная электрическая стимуляция нервов
TIMPs: тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ
TNF-α: фактор некроза опухоли-α

Обзор

У молодых собак следует профилактировать избыточный вес и чрезмерное потребление пищевых добавок из-за пагубного влияния на развитие суставов и потенциального влияния на расход энергии и метаболизм кальция в более позднем возрасте. Избыточная масса тела у взрослых собак не должна допускаться, особенно у собак с риском развития патологий суставов. В результате негативного влияния лептина, полученного из жировой ткани, на хрящевой матрикс могут возникать болевые ощущения. Программа снижения веса является наиболее важным аспектом достижения длительного улучшения локомоции у собак, которые хромают в результате развития остеоартритов (ОА).

Введение

Питание играет важную роль в развитии ОА у собак, как в качестве причинного фактора, так и в качестве мощного терапевтического средства. Владельцы, как правило, перекармливают своих питомцев, и дефицит еды редко наблюдается при содержании животных-компаньонов. Не редко это происходит из-за чрезмерного кормления несбалансированными домашними диетами [1]. В противовес можно заметить, что перекармливание или чрезмерное употребление минеральных веществ при кормлении сбалансированной пищей [2] встречается еще чаще [3-5]. Чрезмерное потребление кальция (как с другими компонентами, так и без них) нарушает эндохондральное окостенение и ремоделирование костей у собак крупных пород [4-6].

Нарушения эндохондрального окостенения могут привести к рассекающему остеохондриту (OCD), фрагментации венечного отростка локтевой кости, закрытию зон роста с развитием синдрома короткой лучевой кости или искривлению лучевой кости, дисплазии локтевого сустава и несращению крючковидного отростка, что было выявлено в результате строго контролируемых исследований [2,4,6-8] и обзора клинических случаев [9]. Появление этих потенциальных причин ОА у молодых собак определенных пород подчеркивает важность количественного и качественного контроля питания.

Нарушение ремоделирования костей может привести к спондиломиелопатии (т. е. синдрому воблера) [2,6] и паностеиту [2,4,10]. Риск развития паностеита повышается, если щенкам дают слишком много заменителя молока перед отлучением от груди ( <4 недель) или пищу с высоким содержанием кальция (например, 3,3% вместо 1,1% кальция от сухого вещества) в период частичного отлучения от груди (например, от 3 до 6 недель), что вызывает риск развития паностеита в более старшем возрасте [4,11]. Кроме того, чрезмерное потребление кальция в течение пусть и незначительного, но уязвимого периода начала жизни может привести к постоянным изменениям регуляции кальция [12].

Различия в кривых роста щенков могут быть вызваны различиями в весе при рождении и не обязательно обусловлены потреблением избыточного количества калорий по отношению к потребностям растущего щенка (Рис.1), хотя избыточное потребление энергии в молодом возрасте, очевидно, вызывает избыточный вес в более старшем возрасте (Рис. 2).

Ожирение - это наследственная особенность. Оценка наследуемости веса составляет приблизительно 0,40-0,70 у монозиготных близнецов, но только 0,30-0,40 у дизиготных близнецов [14]. Мы продемонстрировали оценку наследуемости для веса 0,34 ± 0,22 (среднее значение ± стандартная ошибка) в группе золотистых ретриверов; van den Berg и др. (2010) [15] и Helmink и др. (2001) [16] сообщили об оценке наследуемости веса 0,44 ± 0,07 у лабрадоров-ретриверов, породы склонной к избыточному весу. Наследственный аспект также был предложен и для других пород [18,19].

Поскольку ожирение является полигенетическим признаком, отдельные гены будут в меньшей или большей степени способствовать индивидуальной реакции животного на факторы окружающей среды, такие как питание и физическая активность. Идентификация этих генов, как это было исследовано при изучении генов у золотистых ретриверов [15] с избыточным весом, может быть серьезно затруднена эпигенетическими механизмами [20], поскольку экспрессия генов в утробе матери и у новорожденных связана не только с последовательностью ДНК, но и с перинатальным питанием, энергией, получаемой от матери и эндокринным статусом [21]. На сегодняшний день особо уязвимый период у щенков для влияния на расход энергии еще не выявлен в отличие от влияния на обмен кальция у новорожденных щенков, как описано выше [4,12].

Кондиция тела может отличаться в зависимости от породы [22], но в большинстве пород суки [17,18] и кастрированные собаки [17,23] в большей степени подвержены ожирению. Помимо генетических и эпигенетических факторов, важную роль играет метаболический импринтинг (то есть процесс, посредством которого стимул оказывает долговременное воздействие в критический период развития). Увеличение возраста у собак, в отличие от кошек [24], также коррелирует с увеличением массы тела [17-19,25,26]. На частоту встречаемости избыточного веса может влиять ранняя кастрация [17,27], ортопедические заболевания (таким образом, снижается активность) или социально-экономические обстоятельства [27,28].

Уникальные продольные исследования были проведены доктором Кили и доктором Лоулером в исследовательском институте Пурины. [13,29,30,31] В этих исследованиях щенков лабрадоров одного возраста разделяли по половому признаку и разрешали кормить ad libitum (группа А, n=24) или давали диету, составляющую 75% калорий от группы А (Группа В, n=24). Обе группы имели одинаковый генетический фон (все лабрадоры, происходящие из семи разных пометов), были размещенны в одинаковых помещениях, питались одной и той же пищей (хотя и в разном количестве) и проходили сравнительную оценку в возрасте от 8 недель до 12 лет. Рентгенологические исследования показали, что ортопедические заболевания возникали чаще и в более тяжелой форме в группе А - с избыточной массой тела, чем в группе В в возрасте 5 лет, тогда как ортопедические заболевания, связанные с возрастной дегенерацией суставов, возникали одинаково часто в конце исследуемого периода.

Избыточный вес и остеоартрит

Суставной хрящ состоит из ограниченного количества хондроцитов (<5%), внеклеточного матрикса (20-30%, в основном протеогликанов и коллагенов [1:10 по массе сухого вещества]) и интерстициальной воды (60-80%). Хондроциты наиболее активны в поверхностном слое, где они отвечают за синтез и отложение компонентов матрицы. Протеогликаны (главным образом аггрекан) состоят из многочисленных повторяющихся единиц гликозаминогликанов (GAG), связанных с основным белком. GAGи отрицательно заряжены, поэтому они притягивают воду и катионы, создавая осмотический градиент давления, который может привести к набуханию хряща [32].

Коллагены (в основном II типа) организованы в фибриллярную сеть и сшиты, образуя фибриллы вместе с другими макромолекулами; эти волокна ограничивают набухание хряща, что приводит к растяжению коллагеновой сети [32]. Волокна закрепляются в кальцифицированном хряще на границе хрящ-субхондральной кости и проходят по дугам, то есть перпендикулярно внешней зоне, тогда как их ход параллелен суставной поверхности. Повреждение коллагеновых аркад имеет более важное значение если говорить о поддержании целостности хряща, чем снижение содержания протеогликанов из-за разницы в скорости их оборота; для коллагена это составляет от 120 до 350 лет , а для протеогликанов - от трех до 1800 дней, в зависимости от возраста животного [33]. После повреждения коллагеновые аркады не могут быть восстановлены, даже если синтез коллагена хондроцитами увеличился [33-34]. Потеря коллагеновых аркад приводит к потере амортизирующей способности хряща и ухудшает циркуляцию питательных веществ и вывод продуктов жизнедеятельности. В дополнение к повреждению коллагена перестают функционировать поперечные связи, поэтому хрящ имеет уменьшенную прочность на растяжение и жесткость при сжатии, что приводит к дальнейшей потере механической прочности.

Хотя ОА является многофакторным заболеванием, включающим генетические, экологические, метаболические и биомеханические факторы, конечный результат характеризуется разрывом коллагеновой сети, истощением протеогликанов, скоплением хондроцитов вокруг очага поражения и повышением метаболической активности с усилением синтеза коллагена и протеогликанов. Коллаген разрушается под действием биомеханических факторов и металлопротеиназ матрикса (MMP), протеолитических ферментов, участвующих в расщеплении внеклеточного матрикса хряща при нормальных физиологических и патологических процессах, сопровождающихся снижением синтеза тканевых ингибиторов MMP (то есть TIMPs ).

Многие из этих протеиназ высвобождаются под влиянием цитокинов, главным образом интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF-α). Кроме того, IL-1 может спровоцировать образование простагландина Е2 (PGE2). PGE2, образующийся в синовиальной оболочке, вызывает боль, расширение сосудов и увеличение проницаемости сосудов (в результате чего синовиальная жидкость становится более водянистой), а также вызывает истощение протеогликанов в матриксе и субхондральную резорбцию костей. За последним может последовать реактивная оссификация, вызывающая субхондральный костный склероз. Повреждение хрящевого матрикса, высвобождение медиаторов воспаления и протеолитических ферментов, снижение качества синовиальной жидкости-все это снижает целостность сустава, приводя к порочному кругу дегенерации хряща (Рис.3).

С увеличением возраста происходит постоянное увеличение синтеза аггрекана, кератинсульфата и неуклонное снижение синтеза связующих белков, что влияет на снижение стабильности соединений и способствует образованию конечных продуктов гликирования (так называемые AGE, главным образом пентозидин). Они накапливаются в белках с длительным периодом полувыведения [35], включая хрящ, твердую мозговую оболочку, кожу и хрусталик. Оба процесса, снижение стабильности соединений и образование AGE приводят к тому, что матрица хряща становится жесткой и хрупкой, что делает ее восприимчивой к повреждению при механической нагрузке. Это явление приводит к первичному ОА, которое происходит исключительно из-за физиологического старения. У пожилых собак с повышенным уровнем AGE повреждение передних крестообразных связок приводит к более тяжелым ОА, с более тяжелыми повреждениями коллагена и высвобождением протеогликанов [36], демонстрируя, что вторичный ОА у старых собак может протекать более тяжело, чем у молодых.

Было высказано предположение, что избыточный вес вызывает перегрузку суставов, в результате чего увеличивается износ суставных хрящей. Это особенно верно в суставах с нарушенной конгруентностью, где больший вес тела оказывает давление на меньший участок суставной поверхности. Такое чрезмерное давление может привести к обширному разрушению хряща с тяжелым ОА в результате. Дисконгруентность суставов с ОА можно наблюдать у пациентов с избыточным весом, дисплазией тазобедренного сустава [13,37,38] и разрывом передних крестообразных связок [39,40]. Однако обнаружено, что избыточный вес не был связан с ОА в суставах, которые не были дисконгруентны в результате первичного заболевания, включая OCD [41] плечевых и локтевых [42] суставов; однако наблюдалась значительная корреляция между избыточным весом и тяжестью хромоты из-за ОА [41,43].

Недавно стало ясно, что жировая ткань является не только формой хранения избыточных калорий, но и важным источником воспалительных адипокинов, включая лептин, IL-1, IL-6 и TNF-α. [44]. Лептин активирует рецепторы гипоталамуса и таким образом регулирует аппетит, но также обладает противовоспалительной активностью. Кроме того, IL-1 и TNF-α продуцируются активированными синовиоцитами, мононуклеарными клетками, суставным хрящом и могут регулировать экспрессию гена MMP. Уровни адипокинов также повышаются в суставах, пораженных ОА, что может индуцировать катаболические процессы в хондроцитах (in vitro), приводя к деградации хрящевого матрикса [45]. Лептин также вырабатывается в суставе, и экспрессия мРНК лептина в культурах хондроцитов, полученных из хряща с ОА, выше в хряще у мужчин с ожирением, чем у мужчин с нормальным весом [46]. Интересно, что у мышей с дефицитом лептина и лишним весом, не развиваются признаки ОА [47], демонстрируя решающую роль лептина в развитии ОА у животных с избыточным весом.

В исследованиях in vivo на мышах, помимо изменений, вызванных ОА, наблюдались три дополнительных эффекта ожирения с повышенным уровнем лептина, а именно ослабление опорно-двигательного аппарата, гиперальгезия и психическая депрессия. Таким образом, был сделан вывод, что ожирение может быть фактором риска развития воспалительного артрита [45,48], а также дополнительных симптомов ОА. Уровень противовоспалительного адипокина "адипонектина", который вырабатывается адипоцитами и синовиальными фибробластами, снижается при гипертрофии адипоцитов и ожирении, что отрицательно сказывается на течении ОА у мышей с избыточным весом (45). Однако хондроциты экспрессируют рецепторы адипонектина, и его добавление к культурам хондроцитов индуцирует экспрессию IL-6, MMP и синтаз оксида азота (NOS), которые участвуют в деградации хряща. (49) Исследования показали, что механическая нагрузка эксплантов хряща крупного рогатого скота ингибирует деградацию хрящевого матрикса, стимулированную IL-1, что подчеркивает пользу управляемых упражнений и тренировок у пациентов с ОА [50].

Нейтрализация IL-1 и, следовательно, снижение экспрессии гена MMP или стимуляция противовоспалительных цитокинов (таких как IL-4, IL-10 и IL-13) могут быть новым анти-ОА лечением, как и факторы роста, которые сокращают скорость оборота коллагена, тем самым усиливая его репарацию. Существуют большие надежды на использование терапии стволовыми клетками для стимуляции восстановления хряща, но положительные эффекты в настоящее время ограничены лабораторными исследованиями. На сегодняшний день медикаментозное лечение ОА ограничивается профилактикой продукции PGE2 с помощью либо НПВС, либо увеличением диетического потребления длинноцепочечных омега-3 жирных кислот [51].

Остеоартрит у собак с избыточным весом

Несколько исследований показали, что заболевания скелета чаще встречаются у собак, которые потребляли слишком много калорий с щенячьего возраста и что последующее развитие ОА происходит чаще и более тяжело у собак с избыточным весом. Взаимосвязь между избыточным весом и ОА была продемонстрирована у Kealy и др. (2000) [30] на лабрадорах, у Hedhammar и др. (1974) [2] на датских догах, у Kasström (1995) [37] на немецких овчарках, у Brown и др. (1996) [52] на коккер спаниелях, и у van Hagen и др. (2005) [38] на боксерах. Это также продемонстрировано опытом практикующих ветеринаров оценивающих многих собак других пород и помесей. Избыточный вес можно рассматривать, как причину или результат снижения активности, а в большинстве случаев, как и то, и другое [55]. Хроническое переедание беременных мышей и овец приводило к появлению потомства с гиперфагией, повышенным ожирением и сниженной подвижностью [54,55].

Перекармливание крыс во время лактации приводит к ожирению, резистентности к лептину и долгосрочному влиянию на чувствительность гипоталамуса к лептину, возможно, из-за повышенного уровня материнского лептина в молоке, получаемого новорожденным.

В определенный период собака будет усваивать больше калорий, чем ей требуется, и избыток энергии будет откладываться в виде жировых отложений. Во время консультации владельцы часто сообщают своему ветеринару, что их собака с избыточным весом не употребляет на столько много калорий чтобы это способствовало отложению жира. Исходя из того, что известно сегодня, независимо от причины избыточного веса, мы должны убедить владельца, что собака с избыточным весом должна следовать программе снижения веса. Эффективность снижения веса была отмечена в следующих исследованиях:

• Impellizzeri и др. (2000) [56] опубликовали исследование, в котором были описаны девять собак (с владельцами) с хромотой задних конечностей и рентгенологическими признаками ОА тазобедренных суставов. Эти собаки были примерно на 11% тяжелее своего идеального веса и были переведены на режим снижения калорийности пищи на 60% от поддерживающей энергии (MER). Собаки потеряли от 11% до 18% своей первоначальной массы тела, что положительно сказалось на кондиции тела и хромоте. Оценка проводилась по визуальной аналоговой шкале.
• Mlacnik и соавт. (2006) [57] описали клиническое исследование с участием 29 собак с избыточным весом или ожирением (с оценкой состояния тела 4/5 или 5/5 соответственно) с клиническими признаками хромоты на одну конечность и рентгенологическими признаками ОА. Эти собаки были переведены на диету, содержащую 60% от MER, основанной на их идеальной массе тела (на 15% меньше, установленной), а также на выполняемую владельцем программу массажа и физических упражнений. Собак оценивали на силоизмерительной платформе в заданные моменты времени и определяли индекс симметрии пиковых значений. Значительное улучшение наблюдалось через 120 дней после начала диеты и программы физических упражнений и уже через 60 дней при комбинированном снижении веса и интенсивной физиотерапии (с чрескожной электростимуляцией нервов [TENS]) потеря веса составила 9,3% в группе снижения веса и 13,6% в группе снижения веса + TENS. Эта разница может быть объяснена большей добросовестностью владельцев и лучшей физической активностью, в связи с уменьшением боли в последней группе.
• В проспективном исследовании, включавшем 14 тучных (то есть 20% избыточного веса) собак с хромотой, Marshall и соавторы (2010) [58] показали, что программа снижения веса улучшала двигательную способность (измеренную по визуальной аналоговой шкале) при потере 6,1% или более. Потеря веса 8,85% и более приводила к улучшению двигательной способности, измеренной с помощью силоизмерительной платформы. Это показывает, что собаки могут показать улучшение даже до того, как они достигнут своей оптимальной массы тела (Рис.4).
• Добенекер и др. (2009) [59] сообщили о потере веса на 14,2% у лабораторных собак с избыточным весом, которым вводили ингибитор белка-переносчика триглицеридов митратапид без уменьшения количества пищи. Отрицательных побочных эффектов в течение периода исследования не наблюдалось. Впоследствии этот препарат был использован в качестве единственной терапии у собак с избыточной массой тела с тяжелой хромотой, а также было обнаружено улучшение двигательной способности, объективно зарегистрированной с помощью силоизмерительной платформы, со снижением веса на 7%, без побочных эффектов (Hazewinkel, неопубликованные результаты).

Остеоартрит у собак лечение

Лечение ожирения у собак положительно сказывается на течение остеоартрита. Полное голодание оказалось безопасным и эффективным способом снижения потребляемой энергии без негативных побочных эффектов в течение периода до четырех недель у собак с сильно избыточным весом [60], с уменьшением веса у тучных собак на 20% за три недели (n=7, собаки, имеющие хозяина). Уровень альбумина в плазме крови снизился, как и уровень мочевины, натрия и общего кальция в крови. Диеты для снижения веса с повышенным содержанием белка или лизина позволяют собакам поддерживать свою мышечную массу [61,62].

Доступны лекарства для уменьшения усвоения жира. В будущем гены, участвующие в ожирении, такие как MC4R у людей, должны быть идентифицированы и у собак для разработки соответствующей фармацевтической поддержки. Сегодня снижение веса может быть достигнуто с помощью схем, обсуждаемых на симпозиуме доктором Германом. Снижение веса, достаточное для достижения показателя состояния тела [63] 5/9 или даже ниже, сопровождающееся повышенной активностью, является наиболее эффективным, но может быть нежелательным, если у собаки есть ОА с выраженной болью в суставах [64]

Хотя владельцам часто бывает трудно уменьшить количество пищи, даваемой за один прием, или количество лакомств, даваемых между приемами пищи [28], им следует посоветовать уменьшить потребление энергии своей собакой, предпочтительно в сочетании с плаванием собаки или прогулками на поводке, чтобы увеличить расход энергии без перегрузки пораженных суставов. Продолжительность упражнений должна быть скорректирована с учетом эффекта, то есть собака не должна проявлять более сильную хромоту после отдыха от прогулки.

НПВП, используемые для противодействия влиянию противовоспалительных медиаторов, действуют не только как анальгетики, но и предотвращают или замедляют дальнейшее разрушение суставов. В некоторых случаях могут иметь место БАДы, физиотерапевтические средства, внутрисуставные инъекции противовоспалительных препаратов, предназначенные для снижения боли и восстановления поврежденного хряща.
В случае тяжелых ОА, когда снижение веса, суточная доза НПВП и адаптация образа жизни не приводят к достаточному улучшению, инвазивная хирургия может быть одним из вариантов.

Можно сделать вывод, что избыточный вес и перекармливание молодых собак должны быть предотвращены в связи с пагубным влиянием на развитие опорно-двигательного аппарата в долгосрочной перспективе. Может меняться также энергетический обмен и метаболизм кальция. Необходимо профилактировать избыточную массу тела у взрослых собак, особенно у собак с риском развития патологии суставов в результате негативного влияния лептина жировой ткани на матрицу суставного хряща и на болевые ощущения. Программа снижения веса является наиболее важным фактором достижения длительного улучшения двигательной активности собак, которые хромают в результате ОА.В дополнении к данной программе должны проводиться : корректировка причин ОА и применение противовоспалительные препараты. Последний не только уменьшает влияние медиаторов воспаления на хрящ, субхондральную кость и синовиальную мембрану, но и повышает качество синовиальной жидкости, уменьшает боль в суставах. Дозу противовоспалительных препаратов можно уменьшить, когда масса тела нормализуется.

Таблицы и рисунки

Рис. 1 Масса тела щенков немецкой овчарки (n=442)

Вертикальная ось: масса тела (г)
Горизонтальная ось: возраст в днях
Maximum weight - Максимальный вес
Minimum weight - Минимальный вес

Различия в росте у самых тяжелых и самых легких собак при обследовании 442 щенков немецкой овчарки в течение первых двух месяцев жизни, выращенных на молоке сук и дополнительно применяемом заменителе молока в течение первых трех недель и более твердой пище после этого [11].

Рис. 2

Различия в массе тела между двумя группами лабрадоров-ретриверов (сопоставимыми по полу) увеличивались на кормлении ad libitum или 75% калорийности от группы ad libitum до 3,25 лет и фиксированной калорийности (62,1 ккал/кг расчетной идеальной массы тела) и 75% этого количества соответственно после этого [13].

Рис. 3

Первичный или вторичный ОА в качестве отправной точки. Изображенная на этом рисунке схема, показывает, что развитие ОА может быть заблокировано или замедлено прерыванием порочного круга.

Рис. 4

Вертикальная ось: пиковая вертикальная нагрузка Н/кг
Горизонтальная ось: дни
Worst affected forelimb - Наиболее сильно пораженная передняя конечность
Contralateral forelimb - Противоположная передняя конечность
Relative body weight - Относительная масса тела

Программа снижения веса для хромых тучных собак (то есть 120% от идеального веса) выявила постепенное улучшение двигательной активности пораженной лапы на силоизмерительной платформе до тех пор, пока не были получены нормальные значения при снижении веса на 6,1% (модифицировано Marshall и др. 2010) [58].