Ожирение и остеоартрит

Ожирение и остеоартрит у собак: причины и лечение

Департамент клинических наук о животных-компаньонах, (1) отделение ортопедии и
(2) отделение клинического питания,
Утрехтский университет, Нидерланды
Электронная почта: H.A.W.Hazewinkel@uu.nl

Список сокращений:


AGEs: конечные продукты гликирования
GAGs: гликозаминогликаны IL-1: интерлейкин-1
MER: потребность в поддерживающей энергии
MMPs: матричные металлопротеиназы
NOS: синтаза оксида азота
ОА: остеоартрит
OCD: рассекающий остеохондрит
PG E2: простагландин Е2
TENS: чрескожная электрическая стимуляция нервов
TIMPs: тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ
TNF-α: фактор некроза опухоли-α

Обзор

У молодых собак следует профилактировать избыточный вес и чрезмерное потребление пищевых добавок из-за пагубного влияния на развитие суставов и потенциального влияния на расход энергии и метаболизм кальция в более позднем возрасте. Избыточная масса тела у взрослых собак не должна допускаться, особенно у собак с риском развития патологий суставов. В результате негативного влияния лептина, полученного из жировой ткани, на хрящевой матрикс могут возникать болевые ощущения. Программа снижения веса является наиболее важным аспектом достижения длительного улучшения локомоции у собак, которые хромают в результате развития остеоартритов (ОА).

Введение

Питание играет важную роль в развитии ОА у собак, как в качестве причинного фактора, так и в качестве мощного терапевтического средства. Владельцы, как правило, перекармливают своих питомцев, и дефицит еды редко наблюдается при содержании животных-компаньонов. Не редко это происходит из-за чрезмерного кормления несбалансированными домашними диетами [1]. В противовес можно заметить, что перекармливание или чрезмерное употребление минеральных веществ при кормлении сбалансированной пищей [2] встречается еще чаще [3-5]. Чрезмерное потребление кальция (как с другими компонентами, так и без них) нарушает эндохондральное окостенение и ремоделирование костей у собак крупных пород [4-6].

Нарушения эндохондрального окостенения могут привести к рассекающему остеохондриту (OCD), фрагментации венечного отростка локтевой кости, закрытию зон роста с развитием синдрома короткой лучевой кости или искривлению лучевой кости, дисплазии локтевого сустава и несращению крючковидного отростка, что было выявлено в результате строго контролируемых исследований [2,4,6-8] и обзора клинических случаев [9]. Появление этих потенциальных причин ОА у молодых собак определенных пород подчеркивает важность количественного и качественного контроля питания.

Нарушение ремоделирования костей может привести к спондиломиелопатии (т. е. синдрому воблера) [2,6] и паностеиту [2,4,10]. Риск развития паностеита повышается, если щенкам дают слишком много заменителя молока перед отлучением от груди ( <4 недель) или пищу с высоким содержанием кальция (например, 3,3% вместо 1,1% кальция от сухого вещества) в период частичного отлучения от груди (например, от 3 до 6 недель), что вызывает риск развития паностеита в более старшем возрасте [4,11]. Кроме того, чрезмерное потребление кальция в течение пусть и незначительного, но уязвимого периода начала жизни может привести к постоянным изменениям регуляции кальция [12].

Различия в кривых роста щенков могут быть вызваны различиями в весе при рождении и не обязательно обусловлены потреблением избыточного количества калорий по отношению к потребностям растущего щенка (Рис.1), хотя избыточное потребление энергии в молодом возрасте, очевидно, вызывает избыточный вес в более старшем возрасте (Рис. 2).

Ожирение - это наследственная особенность. Оценка наследуемости веса составляет приблизительно 0,40-0,70 у монозиготных близнецов, но только 0,30-0,40 у дизиготных близнецов [14]. Мы продемонстрировали оценку наследуемости для веса 0,34 ± 0,22 (среднее значение ± стандартная ошибка) в группе золотистых ретриверов; van den Berg и др. (2010) [15] и Helmink и др. (2001) [16] сообщили об оценке наследуемости веса 0,44 ± 0,07 у лабрадоров-ретриверов, породы склонной к избыточному весу. Наследственный аспект также был предложен и для других пород [18,19].

Поскольку ожирение является полигенетическим признаком, отдельные гены будут в меньшей или большей степени способствовать индивидуальной реакции животного на факторы окружающей среды, такие как питание и физическая активность. Идентификация этих генов, как это было исследовано при изучении генов у золотистых ретриверов [15] с избыточным весом, может быть серьезно затруднена эпигенетическими механизмами [20], поскольку экспрессия генов в утробе матери и у новорожденных связана не только с последовательностью ДНК, но и с перинатальным питанием, энергией, получаемой от матери и эндокринным статусом [21]. На сегодняшний день особо уязвимый период у щенков для влияния на расход энергии еще не выявлен в отличие от влияния на обмен кальция у новорожденных щенков, как описано выше [4,12].

Кондиция тела может отличаться в зависимости от породы [22], но в большинстве пород суки [17,18] и кастрированные собаки [17,23] в большей степени подвержены ожирению. Помимо генетических и эпигенетических факторов, важную роль играет метаболический импринтинг (то есть процесс, посредством которого стимул оказывает долговременное воздействие в критический период развития). Увеличение возраста у собак, в отличие от кошек [24], также коррелирует с увеличением массы тела [17-19,25,26]. На частоту встречаемости избыточного веса может влиять ранняя кастрация [17,27], ортопедические заболевания (таким образом, снижается активность) или социально-экономические обстоятельства [27,28].

Уникальные продольные исследования были проведены доктором Кили и доктором Лоулером в исследовательском институте Пурины. [13,29,30,31] В этих исследованиях щенков лабрадоров одного возраста разделяли по половому признаку и разрешали кормить ad libitum (группа А, n=24) или давали диету, составляющую 75% калорий от группы А (Группа В, n=24). Обе группы имели одинаковый генетический фон (все лабрадоры, происходящие из семи разных пометов), были размещенны в одинаковых помещениях, питались одной и той же пищей (хотя и в разном количестве) и проходили сравнительную оценку в возрасте от 8 недель до 12 лет. Рентгенологические исследования показали, что ортопедические заболевания возникали чаще и в более тяжелой форме в группе А - с избыточной массой тела, чем в группе В в возрасте 5 лет, тогда как ортопедические заболевания, связанные с возрастной дегенерацией суставов, возникали одинаково часто в конце исследуемого периода.

Избыточный вес и остеоартрит

Суставной хрящ состоит из ограниченного количества хондроцитов (<5%), внеклеточного матрикса (20-30%, в основном протеогликанов и коллагенов [1:10 по массе сухого вещества]) и интерстициальной воды (60-80%). Хондроциты наиболее активны в поверхностном слое, где они отвечают за синтез и отложение компонентов матрицы. Протеогликаны (главным образом аггрекан) состоят из многочисленных повторяющихся единиц гликозаминогликанов (GAG), связанных с основным белком. GAGи отрицательно заряжены, поэтому они притягивают воду и катионы, создавая осмотический градиент давления, который может привести к набуханию хряща [32].

Коллагены (в основном II типа) организованы в фибриллярную сеть и сшиты, образуя фибриллы вместе с другими макромолекулами; эти волокна ограничивают набухание хряща, что приводит к растяжению коллагеновой сети [32]. Волокна закрепляются в кальцифицированном хряще на границе хрящ-субхондральной кости и проходят по дугам, то есть перпендикулярно внешней зоне, тогда как их ход параллелен суставной поверхности. Повреждение коллагеновых аркад имеет более важное значение если говорить о поддержании целостности хряща, чем снижение содержания протеогликанов из-за разницы в скорости их оборота; для коллагена это составляет от 120 до 350 лет , а для протеогликанов - от трех до 1800 дней, в зависимости от возраста животного [33]. После повреждения коллагеновые аркады не могут быть восстановлены, даже если синтез коллагена хондроцитами увеличился [33-34]. Потеря коллагеновых аркад приводит к потере амортизирующей способности хряща и ухудшает циркуляцию питательных веществ и вывод продуктов жизнедеятельности. В дополнение к повреждению коллагена перестают функционировать поперечные связи, поэтому хрящ имеет уменьшенную прочность на растяжение и жесткость при сжатии, что приводит к дальнейшей потере механической прочности.

Хотя ОА является многофакторным заболеванием, включающим генетические, экологические, метаболические и биомеханические факторы, конечный результат характеризуется разрывом коллагеновой сети, истощением протеогликанов, скоплением хондроцитов вокруг очага поражения и повышением метаболической активности с усилением синтеза коллагена и протеогликанов. Коллаген разрушается под действием биомеханических факторов и металлопротеиназ матрикса (MMP), протеолитических ферментов, участвующих в расщеплении внеклеточного матрикса хряща при нормальных физиологических и патологических процессах, сопровождающихся снижением синтеза тканевых ингибиторов MMP (то есть TIMPs ).

Многие из этих протеиназ высвобождаются под влиянием цитокинов, главным образом интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли (TNF-α). Кроме того, IL-1 может спровоцировать образование простагландина Е2 (PGE2). PGE2, образующийся в синовиальной оболочке, вызывает боль, расширение сосудов и увеличение проницаемости сосудов (в результате чего синовиальная жидкость становится более водянистой), а также вызывает истощение протеогликанов в матриксе и субхондральную резорбцию костей. За последним может последовать реактивная оссификация, вызывающая субхондральный костный склероз. Повреждение хрящевого матрикса, высвобождение медиаторов воспаления и протеолитических ферментов, снижение качества синовиальной жидкости-все это снижает целостность сустава, приводя к порочному кругу дегенерации хряща (Рис.3).

С увеличением возраста происходит постоянное увеличение синтеза аггрекана, кератинсульфата и неуклонное снижение синтеза связующих белков, что влияет на снижение стабильности соединений и способствует образованию конечных продуктов гликирования (так называемые AGE, главным образом пентозидин). Они накапливаются в белках с длительным периодом полувыведения [35], включая хрящ, твердую мозговую оболочку, кожу и хрусталик. Оба процесса, снижение стабильности соединений и образование AGE приводят к тому, что матрица хряща становится жесткой и хрупкой, что делает ее восприимчивой к повреждению при механической нагрузке. Это явление приводит к первичному ОА, которое происходит исключительно из-за физиологического старения. У пожилых собак с повышенным уровнем AGE повреждение передних крестообразных связок приводит к более тяжелым ОА, с более тяжелыми повреждениями коллагена и высвобождением протеогликанов [36], демонстрируя, что вторичный ОА у старых собак может протекать более тяжело, чем у молодых.

Было высказано предположение, что избыточный вес вызывает перегрузку суставов, в результате чего увеличивается износ суставных хрящей. Это особенно верно в суставах с нарушенной конгруентностью, где больший вес тела оказывает давление на меньший участок суставной поверхности. Такое чрезмерное давление может привести к обширному разрушению хряща с тяжелым ОА в результате. Дисконгруентность суставов с ОА можно наблюдать у пациентов с избыточным весом, дисплазией тазобедренного сустава [13,37,38] и разрывом передних крестообразных связок [39,40]. Однако обнаружено, что избыточный вес не был связан с ОА в суставах, которые не были дисконгруентны в результате первичного заболевания, включая OCD [41] плечевых и локтевых [42] суставов; однако наблюдалась значительная корреляция между избыточным весом и тяжестью хромоты из-за ОА [41,43].

Недавно стало ясно, что жировая ткань является не только формой хранения избыточных калорий, но и важным источником воспалительных адипокинов, включая лептин, IL-1, IL-6 и TNF-α. [44]. Лептин активирует рецепторы гипоталамуса и таким образом регулирует аппетит, но также обладает противовоспалительной активностью. Кроме того, IL-1 и TNF-α продуцируются активированными синовиоцитами, мононуклеарными клетками, суставным хрящом и могут регулировать экспрессию гена MMP. Уровни адипокинов также повышаются в суставах, пораженных ОА, что может индуцировать катаболические процессы в хондроцитах (in vitro), приводя к деградации хрящевого матрикса [45]. Лептин также вырабатывается в суставе, и экспрессия мРНК лептина в культурах хондроцитов, полученных из хряща с ОА, выше в хряще у мужчин с ожирением, чем у мужчин с нормальным весом [46]. Интересно, что у мышей с дефицитом лептина и лишним весом, не развиваются признаки ОА [47], демонстрируя решающую роль лептина в развитии ОА у животных с избыточным весом.

В исследованиях in vivo на мышах, помимо изменений, вызванных ОА, наблюдались три дополнительных эффекта ожирения с повышенным уровнем лептина, а именно ослабление опорно-двигательного аппарата, гиперальгезия и психическая депрессия. Таким образом, был сделан вывод, что ожирение может быть фактором риска развития воспалительного артрита [45,48], а также дополнительных симптомов ОА. Уровень противовоспалительного адипокина "адипонектина", который вырабатывается адипоцитами и синовиальными фибробластами, снижается при гипертрофии адипоцитов и ожирении, что отрицательно сказывается на течении ОА у мышей с избыточным весом (45). Однако хондроциты экспрессируют рецепторы адипонектина, и его добавление к культурам хондроцитов индуцирует экспрессию IL-6, MMP и синтаз оксида азота (NOS), которые участвуют в деградации хряща. (49) Исследования показали, что механическая нагрузка эксплантов хряща крупного рогатого скота ингибирует деградацию хрящевого матрикса, стимулированную IL-1, что подчеркивает пользу управляемых упражнений и тренировок у пациентов с ОА [50].

Нейтрализация IL-1 и, следовательно, снижение экспрессии гена MMP или стимуляция противовоспалительных цитокинов (таких как IL-4, IL-10 и IL-13) могут быть новым анти-ОА лечением, как и факторы роста, которые сокращают скорость оборота коллагена, тем самым усиливая его репарацию. Существуют большие надежды на использование терапии стволовыми клетками для стимуляции восстановления хряща, но положительные эффекты в настоящее время ограничены лабораторными исследованиями. На сегодняшний день медикаментозное лечение ОА ограничивается профилактикой продукции PGE2 с помощью либо НПВС, либо увеличением диетического потребления длинноцепочечных омега-3 жирных кислот [51].

Остеоартрит у собак с избыточным весом

Несколько исследований показали, что заболевания скелета чаще встречаются у собак, которые потребляли слишком много калорий с щенячьего возраста и что последующее развитие ОА происходит чаще и более тяжело у собак с избыточным весом. Взаимосвязь между избыточным весом и ОА была продемонстрирована у Kealy и др. (2000) [30] на лабрадорах, у Hedhammar и др. (1974) [2] на датских догах, у Kasström (1995) [37] на немецких овчарках, у Brown и др. (1996) [52] на коккер спаниелях, и у van Hagen и др. (2005) [38] на боксерах. Это также продемонстрировано опытом практикующих ветеринаров оценивающих многих собак других пород и помесей. Избыточный вес можно рассматривать, как причину или результат снижения активности, а в большинстве случаев, как и то, и другое [55]. Хроническое переедание беременных мышей и овец приводило к появлению потомства с гиперфагией, повышенным ожирением и сниженной подвижностью [54,55].

Перекармливание крыс во время лактации приводит к ожирению, резистентности к лептину и долгосрочному влиянию на чувствительность гипоталамуса к лептину, возможно, из-за повышенного уровня материнского лептина в молоке, получаемого новорожденным.

В определенный период собака будет усваивать больше калорий, чем ей требуется, и избыток энергии будет откладываться в виде жировых отложений. Во время консультации владельцы часто сообщают своему ветеринару, что их собака с избыточным весом не употребляет на столько много калорий чтобы это способствовало отложению жира. Исходя из того, что известно сегодня, независимо от причины избыточного веса, мы должны убедить владельца, что собака с избыточным весом должна следовать программе снижения веса. Эффективность снижения веса была отмечена в следующих исследованиях:

  • Impellizzeri и др. (2000) [56] опубликовали исследование, в котором были описаны девять собак (с владельцами) с хромотой задних конечностей и рентгенологическими признаками ОА тазобедренных суставов. Эти собаки были примерно на 11% тяжелее своего идеального веса и были переведены на режим снижения калорийности пищи на 60% от поддерживающей энергии (MER). Собаки потеряли от 11% до 18% своей первоначальной массы тела, что положительно сказалось на кондиции тела и хромоте. Оценка проводилась по визуальной аналоговой шкале.
  • Mlacnik и соавт. (2006) [57] описали клиническое исследование с участием 29 собак с избыточным весом или ожирением (с оценкой состояния тела 4/5 или 5/5 соответственно) с клиническими признаками хромоты на одну конечность и рентгенологическими признаками ОА. Эти собаки были переведены на диету, содержащую 60% от MER, основанной на их идеальной массе тела (на 15% меньше, установленной), а также на выполняемую владельцем программу массажа и физических упражнений. Собак оценивали на силоизмерительной платформе в заданные моменты времени и определяли индекс симметрии пиковых значений. Значительное улучшение наблюдалось через 120 дней после начала диеты и программы физических упражнений и уже через 60 дней при комбинированном снижении веса и интенсивной физиотерапии (с чрескожной электростимуляцией нервов [TENS]) потеря веса составила 9,3% в группе снижения веса и 13,6% в группе снижения веса + TENS. Эта разница может быть объяснена большей добросовестностью владельцев и лучшей физической активностью, в связи с уменьшением боли в последней группе.
  • В проспективном исследовании, включавшем 14 тучных (то есть 20% избыточного веса) собак с хромотой, Marshall и соавторы (2010) [58] показали, что программа снижения веса улучшала двигательную способность (измеренную по визуальной аналоговой шкале) при потере 6,1% или более. Потеря веса 8,85% и более приводила к улучшению двигательной способности, измеренной с помощью силоизмерительной платформы. Это показывает, что собаки могут показать улучшение даже до того, как они достигнут своей оптимальной массы тела (Рис.4).
  • Добенекер и др. (2009) [59] сообщили о потере веса на 14,2% у лабораторных собак с избыточным весом, которым вводили ингибитор белка-переносчика триглицеридов митратапид без уменьшения количества пищи. Отрицательных побочных эффектов в течение периода исследования не наблюдалось. Впоследствии этот препарат был использован в качестве единственной терапии у собак с избыточной массой тела с тяжелой хромотой, а также было обнаружено улучшение двигательной способности, объективно зарегистрированной с помощью силоизмерительной платформы, со снижением веса на 7%, без побочных эффектов (Hazewinkel, неопубликованные результаты).

Остеоартрит у собак лечение

Лечение ожирения у собак положительно сказывается на течение остеоартрита. Полное голодание оказалось безопасным и эффективным способом снижения потребляемой энергии без негативных побочных эффектов в течение периода до четырех недель у собак с сильно избыточным весом [60], с уменьшением веса у тучных собак на 20% за три недели (n=7, собаки, имеющие хозяина). Уровень альбумина в плазме крови снизился, как и уровень мочевины, натрия и общего кальция в крови. Диеты для снижения веса с повышенным содержанием белка или лизина позволяют собакам поддерживать свою мышечную массу [61,62].

Доступны лекарства для уменьшения усвоения жира. В будущем гены, участвующие в ожирении, такие как MC4R у людей, должны быть идентифицированы и у собак для разработки соответствующей фармацевтической поддержки. Сегодня снижение веса может быть достигнуто с помощью схем, обсуждаемых на симпозиуме доктором Германом. Снижение веса, достаточное для достижения показателя состояния тела [63] 5/9 или даже ниже, сопровождающееся повышенной активностью, является наиболее эффективным, но может быть нежелательным, если у собаки есть ОА с выраженной болью в суставах [64]

Хотя владельцам часто бывает трудно уменьшить количество пищи, даваемой за один прием, или количество лакомств, даваемых между приемами пищи [28], им следует посоветовать уменьшить потребление энергии своей собакой, предпочтительно в сочетании с плаванием собаки или прогулками на поводке, чтобы увеличить расход энергии без перегрузки пораженных суставов. Продолжительность упражнений должна быть скорректирована с учетом эффекта, то есть собака не должна проявлять более сильную хромоту после отдыха от прогулки.

НПВП, используемые для противодействия влиянию противовоспалительных медиаторов, действуют не только как анальгетики, но и предотвращают или замедляют дальнейшее разрушение суставов. В некоторых случаях могут иметь место БАДы, физиотерапевтические средства, внутрисуставные инъекции противовоспалительных препаратов, предназначенные для снижения боли и восстановления поврежденного хряща.
В случае тяжелых ОА, когда снижение веса, суточная доза НПВП и адаптация образа жизни не приводят к достаточному улучшению, инвазивная хирургия может быть одним из вариантов.

Можно сделать вывод, что избыточный вес и перекармливание молодых собак должны быть предотвращены в связи с пагубным влиянием на развитие опорно-двигательного аппарата в долгосрочной перспективе. Может меняться также энергетический обмен и метаболизм кальция. Необходимо профилактировать избыточную массу тела у взрослых собак, особенно у собак с риском развития патологии суставов в результате негативного влияния лептина жировой ткани на матрицу суставного хряща и на болевые ощущения. Программа снижения веса является наиболее важным фактором достижения длительного улучшения двигательной активности собак, которые хромают в результате ОА. В дополнении к данной программе должны проводиться : корректировка причин ОА и применение противовоспалительные препараты. Последний не только уменьшает влияние медиаторов воспаления на хрящ, субхондральную кость и синовиальную мембрану, но и повышает качество синовиальной жидкости, уменьшает боль в суставах. Дозу противовоспалительных препаратов можно уменьшить, когда масса тела нормализуется.

Таблицы и рисунки

Рис. 1 Масса тела щенков немецкой овчарки (n=442)

Вертикальная ось: масса тела (г)
Горизонтальная ось: возраст в днях
Maximum weight - Максимальный вес
Minimum weight - Минимальный вес

Различия в росте у самых тяжелых и самых легких собак при обследовании 442 щенков немецкой овчарки в течение первых двух месяцев жизни, выращенных на молоке сук и дополнительно применяемом заменителе молока в течение первых трех недель и более твердой пище после этого [11].

Рис. 2

Различия в массе тела между двумя группами лабрадоров-ретриверов (сопоставимыми по полу) увеличивались на кормлении ad libitum или 75% калорийности от группы ad libitum до 3,25 лет и фиксированной калорийности (62,1 ккал/кг расчетной идеальной массы тела) и 75% этого количества соответственно после этого [13].

Рис. 3

Первичный или вторичный ОА в качестве отправной точки. Изображенная на этом рисунке схема, показывает, что развитие ОА может быть заблокировано или замедлено прерыванием порочного круга.

Рис. 4

Вертикальная ось: пиковая вертикальная нагрузка Н/кг
Горизонтальная ось: дни
Worst affected forelimb - Наиболее сильно пораженная передняя конечность
Contralateral forelimb - Противоположная передняя конечность
Relative body weight - Относительная масса тела

Программа снижения веса для хромых тучных собак (то есть 120% от идеального веса) выявила постепенное улучшение двигательной активности пораженной лапы на силоизмерительной платформе до тех пор, пока не были получены нормальные значения при снижении веса на 6,1% (модифицировано Marshall и др. 2010) [58].


Список литературы:
1. Dillitzer N, Becker N, Kienzle E. Частота распространенности питательного дисбаланса в костях и сырой пище. Proceedings Waltham International Nutritional Sciences Symposium. Cambridge. 2010;45.
2. Hedhammar A, Fu-Ming W, Krook L, Schryver HF, De Lahunta A, et al. Избыточное питание и болезни скелета; экспериментальное исследование по выращиванию догов. Ветеринар из Корнелла. 1974;64: (suppl5): 1-135.
3. Hazewinkel HAW, van den Brom WE, van ' t Klooster, ATh, Voorhout G, van Wees A. Кальциевый обмен в организме догов при кормлении диетами с различным содержанием кальция и фосфора. 1991;121:S99-S106.
4. Schoenmakers I, Nap RC, Mol JA, Hazewinkel HAW.Кальциевый обмен: обзор его гормональной регуляции и взаимосвязь с целостностью скелета. Ветеринарный квартал. 1999;21:147-153.97.75
5. Tryfonidou MA, Holl MS, Stevenhagen JJ, Buurman CJ, Deluca HF, Oosterlaken-Dijksterhuis MA и др. Диетическая 135-кратная добавка витамина D3 нарушает эндохондральное окостенение у растущих собак. Дом аним эндокринол. 2003;24:265-285.
6. Hazewinkel HAW, Goedegebuure SA, Poulos PW, Wolvekamp, WThC. Влияние хронического избытка кальция на скелет растущего датского дога. Джей я аним хосп доц. 985;21:377-391.
7. Olsson, S.-E. Патофизиология, морфология и клиническая диагностика признаки остеохондроза у собаки Ch 111 in: Механизмы болезни в хирургии мелких животных. Bojrab MJ, Smeak DD, Bloomberg MS (eds, Lea & Febiger). Филадельфия. 1993;777-796.
8. Lavelle RB. Эффект перекармливания сбалансированным полноценным коммерческим рационом группы датских догов в: питании собаки и кошки. Питание собаки и кошки. Burger IH, Rivers JPW (eds).Кембридж.1989;303-315.
9. Slater MR, Scarlett JM, Donoghue S, Kaderly RE, Bonnett BN, и соавт. Диета и физические упражнения как потенциальные факторы риска развития остеохондроза у собак.Am J Vet Исследование 1992;53:2119-2124.
10. Hazewinkel HAW, Nap RC, Schoenmakers I, Voorhout G. Диетическое влияние на развитие эностоза у молодых собак. Vet Surg. 2000;29: 279.
11. Corbee RJ, Tryfonidou MA, Beckers IP, Hazewinkel ХО. Состав и применение заменителей молока для щенков немецкой овчарки в Нидерландах. j аним физиол и аним нутр (представлены).
12. Schoenmakers I, Voorhout G, Richardson R, Hazewinkel. Гормональная регуляция кальция и заданное значение СА у молодых собак оспариваются кратковременным или хроническим высоким потреблением СА в течение их ранней фазы роста. Материалы Симпозиума По Питанию Purina. 2005.
13. Kealy RD, Olsson SE, Monti KL, Lawler DF, Biery DN,и др. Влияние ограниченного потребления на частоту возникновения дисплазия тазобедренного сустава у растущих собак. J Am Vet Med Assoc. 1992;201:857-863.
14. Barsh GS, Farooqi IS, O'Rahilly S. Генетическая регуляция массы тела. Природа. 2000;404:644-651.
15. Berg L van den, Berg SM van den, Martens EECP, Hazewinkel HAW, Dijkshoorn NA.Анализ данных вариации в гене рецептора меланокортина-4 (mc4r) у золотистых собак-ретриверов. Генетика Животных (Онлайн). Апрель 2010 года.
16. Helmink SK, Shanks RD, Leighton EA. Порода и половые различия в кривых роста для двух пород собак. Anim Sci. 2000;78:27-32.
17. Colliard Л, Ансель Джей, Бенет, Дж-Дж, Парагон Б-М, Бланшар G. Факторы риска ожирения у собак во Франции. Джей Нутр. 2006:136;1951-1954 ГГ.
18. Edney ATB, Smith PM. Изучение ожирения у собак при посещении ветеринарной практики в Соединенном Королевстве.Ветеринар Рек. 1986;118;391-396.
19. Mason E. Ожирение у домашних собак. Ветеринар Рек. 1970:86;612-616.
20. Qi L, Cho YA. Взаимодействие генов и окружающей среды и ожирение. Обзоры Питания. 2008;66:684-694.
21. Campión Дж, Милагро интернет, Мартинес Дж. Индивидуальность и эпигенетика при ожирении. Обес Ред. 2009;10:383-392.
22. Speakman JR, Booles D, Butterwick R. Сравнение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) с химическим анализом собак и кошек. Int J Obes Relat Метаболический Диссонанс. 2001;25:439-447.
23. Houpt KA, Coren B, Hintz HF, Hildernrandt JE. Половой и репродуктивный статус в зависимости от предпочтения сахарозы,потребление пищи и масса тела у собак. J Am Vet Med Assoc.1979;174:1083-1085.
24. Slingerland LI, Hazewinkel HA, Meij BP, Picavet P, Voorhout G. Поперечное исследование распространенности и клинические особенности остеоартроза у 100 кошек. Vet J. 2011;187:304-309.
25. McGreevy PD, Thomson PC, Pride C Fwacett A, Grassi T, Jones B. Pаспространенность ожирения у обследованных собак в австралийской ветеринарной практикой и факторы риска . Ветеринар Рек. 2005;156:695-702.
26. Smith GK, Paster ER, Powers MY, Lawler DF, Biery DN, Пожизненное ограничение диеты и рентгенография.Признаки остеоартроза тазобедренного сустава у собак. Джей Я Vet Med Assoc. 2006;229:690-693.
27. Robertson ID. Физические упражнения, диеты и другие факторы ожирение у собак приобретенных из Метрополитен-Перта, штат Вашингтон. Пред Вет Мед. 2003;58:75-83.
28. Kienzle E, Bergler R, Mandernach A. Сравнение кормового поведения взаимоотношений человека и животного у владельцев нормальных и тучных собак Джей Нутр. 1998;128: 2777-2782С.
29. Kealy RD, Lawler DF, Ballam JM, Lust G, Smith GK,et Пятилетнее лонгитюдное исследование ограниченного потребления пищевых продуктов и развитие остеоартроза в коксобедренных суставах собак. Am Vet Med Assoc. 1997;210:222-225.
30. Kealy RD, Lawler DF, Ballam JM, Lust G, Biery DN, et al.Оценка влияния ограниченного потребления продуктов питания при остеоартрозе у собак.J Am Vet Med Assoc. 2000;217:1678-1680.
31. Kealy RD, Lawler DF, Ballum JM, Mantz SL, Biery Д. Н., и соавт. Влияние ограничения диеты на продолжительность жизни больных собак. J Am Vet Med Assoc. 2002;220:1315-1320.
32. Maroudas A, Wachtel E, Grushko G, Katz EP, Weinberg P.Влияние осмотического и механического давлений на разделении воды в суставном хряще. От Biochem BiophysАкта. 1991;1073:285-294.
33. Maroudas A, Bayliss MT, Venn MF. Дополнительное изучение состава хряща головки бедренной кости человека. Энн Ревм Дис. 1980;39:514-523.
34 Fukui N, Purple CR, Sandell LJ. Клеточная биология остеоартрита: реакция хондроцитов на травму.Curr Rheumatol Rep. 2001;3: 496-505.
35. Grushko G, Schneiderman R, Maroudas A. Некоторые биохимические и биофизические параметры для исследования патогенеза ОА: сравнение междупроцессом старения и дегенерацией в тазобедренном хряще человека.Ткань 1989;19:149-176.
36. DeGroot J, Verzijl N, Wenting-van Wijk MJ, JacobsКм Van El B. Накопление конечных продуктов как молекулярный механизм для развития остеоартроза. Ревматический артрит. 2004;50:1207-1215.
37. Kasström H. Питание, увеличение веса и развитие дисплазии тазобедренного сустава. Экспериментальное исследование при выращивании собак с особым акцентом на влияние интенсивности кормления. Аста Риол Внешн. 1975;344:135-179.
38. Hagen MA van, Ducro BJ, van den Broek J, Knol BW. Оценка заболеваемости, факторов риска и наследственности хромоты задней конечности, вызванная дисплазией тазобедренного сустава при родах Контрольная когорта боксеров. Am J Vet Res. 2005;66: 307-312.
39. Whitehair JG, Vasseur PB, Willits NH. Эпидемиология разрыва крестообразных связок черепа у собак. Дж-Ам-Вет Мед ДОЦ. 1993;203:1016-1019.
40. Duval JM, Budsberg SC, Flo GL, Sammarco JL. Пол и масса тела как факторы риска разрыва крестообразной связки черепа у молодых собак. JAVMA. 1999; 215:811-814.
41. Runge JJ, Bierry DN, Lawler DF, Gregor TP, Evans RH, Kealy RD, и др. Последствия пожизненного ограничения питания при развитии остеоартроза у собак плечо. Vet Surg. 2008;32: 102-107.
42. Huck JL, Biery DN, Lawler DF, Gregor TP, Runge JJ, и др. Лонгитюдное исследование влияния продолжительности жизни при ограничении питания на развитие остеоартроза в организмесобаки. Vet Surg. 2009; 38: 192-198.
43. Marshall WG, Bockstahler B, Hulse D, Carmichael S. Обзор остеоартрита и ожирения: современное понимание о взаимосвязи и пользе лечения ожирения и профилактика у собаки. Vet Comp Orthop Traumatol. 2009;5:339-345.
44. Fain JN. Высвобождение медиаторов воспаления жировой тканью человека усиливается при ожирении и в первую очередь за счет обезжиренных клеток: обзор. Издательство Хиндави 513948; 2010.
45. Griffin TM, Fermor B, Huebner JL, Kraus VB, Rodriguis RM. Диета-индуцированное ожирение дифференцированно регулирует поведенческие, биомеханические и молекулярные процессы. Факторы риска развития ОА у мышей. Артрит-Иследовательский Терапия. 2011;12: R13.
46. Simopoulou T, Malizos KN, Iliopoulos D, Stefanou N, Papatheodorou L, и др. Дифференциальное выражение мРНК лептина и изоформы рецептора лептина (Ob-Rb) между продвинутым и минимально пораженным хрящом ОА; влияние на метаболизм хряща. Остеоартроз Хряща.2007;15:872-883.
47. Griffin TM, Huebner JL, Kraus VB, Guilak F. Экстремальное ожирение из-за нарушения лептиновой сигнализации у мышей не вызывает остеоартроза коленного сустава. Ревматический Артит. 2009;60:2935-2944.
48. Magliano M. Ожирение и артрит. Менопауза Int.2008;14:149-54.
49. Lago R, Gomez R, Otero M, Lago F, Gallego R, и соавт. Гомеостаз хряща: адипонектин индуцирует синтез оксида азота II типа и провоспалительный цитотоксин -Кины в хондроцитах. Остеоартроз Хряща. 2008;16:1101-1109.
50. Torzilli PA, Bhargava M, Park S, Chen CT. Механическая нагрузка ингибирует индуцированную IL-1 деградацию матрикса в суставехряща. Остеоартроз Хряща. 2010;18:97-105.
51. Fernandes JC, Martel-Pelletier J, Pelletier. Роль цитокина в патофизиологии остеоартроза. Биореология.2002;39:237-246.
52 Brown DC, Conzemius MG, Shofer FS. Масса тела как предрасполагающий фактор к переломам мыщелков плечевой кости, разрыву крестообразного черепа и заболеваниям межпозвоночных дисков у Кокер-спаниелей.
53. Diez M, Nguyen P. Ожирение: эпидемиология, патофизиология и лечение ожирения у собак: Энциклопедия клинического питания собак. Под ред. названием pibot П, Biourge V, Elliot D. Aniwa SAS, Франция. 2006;2-51.
54. Samuelsson AM, Matthews PA, Argenton M, Christie MR, McConnell JM, и соавт. Диета-индуцированное ожирение у мышей приводит к гиперфагии потомства, ожирению, гипертонии и инсулинорезистентности: новая мышиная модель программирования развития. Гипертония. 2008;51:383-392.
55. Muhlhausler BS, Adam CL, Findley PA, Duffield Макмиллен ИМС. Повышенное питание матери изменяет развитие сети регулирования аппетита в мозге . FASEB J. 2006;20: 1257-1259.
56. Impellizeri JA, Tetrick MA, Muir P. Влияние веса на снижение клинических признаков хромоты у собак с тазобедренным суставом . Остеоартрит. J Am Vet Med Assoc. 2000; 16:1089-1091.
57. Mlacnik E, Bockstahler BA, Müller M, Tetrick MA, Nap RC, Zentek J. Эффекты ограничения калорийности и умеренной или интенсивной физиотерапевтической программы для лечения хромоты у собак с избыточным весом и остеоартрозом. J Am Vet Med Assoc. 2006;229:1756-1760.
58. Marshall WG, Hazewinkel HAW, Mullen D, De Meyer G, Baert K, Carmichael S. влияние потери веса на хромоту у тучных собак с остеоартрозом. Vet Res Commun.2010;34:241-253.
59. Dobenecker Б, Де Бок М, Энгелен М, Гуссенс, Л, Scholz A, Kienzle E. влияние митратапида на состав тела, размеры тела и толерантность к глюкозе у щенков биглей. Vet Res Commun. 2009;33:839-847.
60. Bruijne ДжейДжей. De, Биохимические наблюдения во время полного голодание у собак. Int. Джей Ожирения. 1979;3:239-247.
61. Hannah SS, Laflamme DP. Повышенный уровень диетического белка щадит массу тела во время похудения у собак. Внутренний Мед. 1998;12:224-230.
62. Yamka RM, McLeod KR, Harmon DL, Freetly HC, Schoenherr WD. Изучено влияние источника диетического белка на наблюдаемую и прогнозируемую метаболизируемую энергию сухих экструдированных кормов для собак. J Anim Sci. 2007;85:204-212.
63. Laflamme DP. Разработка и валидация системы оценки состояния тела для собак. Собачий лепет.1997:22;10-15.
64. Piermattei DL, Flo GL, DeCamp CE. Мелкие звери, ортопедия и репарация переломов, гл. 16. тазобедренный сустав. Сондерс: Сент-Луис. 2006;433- 511.