Физиология метаболизма углеводов у кошек

Иллинойский университет
Колледж ветеринарной медицины
Кафедра ветеринарной клинической медицины
Урбана, Иллинойс
E.mail: mhoenig@illinois.edu

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ГК: Глюкокиназа
ГЛЮТ-5: Глюкозный транспортер тип 5
ВВТТГ: Внутривенный тест на толерантность к глюкозе
НГЛТ1: Натрий-глюкозный котранспортер 1
T1R2:
T1R1:

Введение

Физиология кошек в отношении метаболизма углеводов во многом схожа с физиологией других млекопитающих, но имеет ряд ключевых отличий. Кошки являются исключительно плотоядными животными, поэтому их естественный рацион состоит в основном из жиров и белков, а также небольшого количества углеводов. Птица или мышь состоит примерно из равного количества жиров и белков и содержат менее 5 % углеводов. Исследования, проведенные с целью определения, сколько углеводов в корме для кошек, показали, что коммерческие диеты, содержат в среднем 33% углеводов в сухих кормах и 15% углеводов в консервах (Форресте Д. с соавт. Заявление консенсуса. ACVIM. 2011). У кошек существуют особенности метаболизма, которые могут свидетельствовать о том, что они плохо приспособлены к перевариванию углеводов корма. Именно по этим причинам в популярной и научной литературе уже давно обсуждается, что углеводы приводят к развитию ожирения и сахарного диабета. Предположение заключается в том, что потребление большого количества углеводов вызывает перепроизводство инсулина, что приводит к избыточному отложению жировой ткани и ожирению. Потребление большого количества углеводов является причиной индуцирования хронической гипергликемии, которая увеличивает потребность бета-клеток (поджелудочной железы) секретировать инсулин. Это сопровождается поражением бета-клеток и приводит к развитию диабета. В статье представлено научное обоснование этих особенностей у кошек, с акцентом на механизмах физиологии, участвующих в усвоении углеводов.

Физиология вкуса, пищеварения и усвоения углеводов у кошек

Рецепторы сладкого вкуса у большинства млекопитающих представляют собой гетеромеры, состоящие из белков T1R2 и T1R3. У кошек T1R3 является экспрессивным и таким образом функциональным рецептором, тогда как T1R2 является невыраженным псевдогеном. Поскольку у кошек отсутствуют функциональные рецепторы к сладкому, их не привлекает и не отталкивает вкус сладких углеводов и высокоинтенсивных подсластителей, таких как сахарин и цикламат, но они избегают раздражителей, которые обладают горьким или кислым вкусом для человека. [1]

У кошек также отмечается недостаточная выработка слюнной амилазы, фермента, участвующего в первичном переваривании крахмала. Однако эффективность слюнной амилазы неизвестна, потому что амилаза одновременно обнаруживается в поджелудочной железе кошек и химусе. [2] По сравнению с собаками, активность кишечных дисахаридаз, таких как сахараза и мальтаза, у кошек снижена, при этом активность лактазы ниже в некоторых отделах тонкого кишечника у кошек, но намного выше, чем у собак в других отделах. [3] Несмотря на эти различия, кошки способны переваривать обработанный крахмал и различные углеводы с доказанной усвояемостью >94% в одном исследовании [4] и от 89 до 100% - в другом. [5]

В кишечнике такие сахара как глюкоза и галактоза, расщепленные дисахаридазой, поглощаются энтероцитами против электрохимического градиента с помощью натрий-глюкозного котранспортера 1 (НГЛТ-1), тогда как фруктоза всасывается путем облегченной диффузии с глюкозным транспортером 5 (ГЛЮТ-5). Но все они доставляются в кровь ГЛЮТ-2, транспортером глюкозы с высокой-Km (константой Михаэлиса) и низкой аффинностью, обладающим характеристиками, аналогичными ГЛЮТ-2 в печени, поджелудочной железе и почках. Многие виды могут регулировать способность кишечника поглощать глюкозу в ответ на высокие концентрации пищевых углеводов. [3,6-9]

В исследовании Баддингтона и соавторов [6] было показано, что кошки не способны регулировать всасывание сахара в кишечнике. Однако результаты этого исследования необходимо оценивать с осторожностью, потому что выборка испытуемых животных была небольшой (два и три в группе на высокобелковой и высокоуглеводной диетах, соответственно), и это были кошки только 3-х месячного возраста. Батчелор и соавторы показали, что кошки экспрессируют ГЛЮТ-1, и они предположили, что уровень ГЛЮТ-1 был достаточным для поглощения того количества углеводов, который содержался в их повседневной диете [3]. Группа авторов также установила, что субъединица рецептора сладкого T1R2 не обладала экспрессией в кишечнике кошек, ограничивая способность регулировать транспорт сахаров при их повышенном потреблении.

Хотя они пришли к выводу, что эта несостоятельность в регуляторной способности кишечника транспортировать глюкозу предполагает, что высокоуглеводные диеты непригодны для кошек, но они не подтвердили, что кошки не могут регулировать транспорт глюкозы. Авторы показали, что Vmax углеводов у кошек составил около 50% от Vmax у собак. Однако у кошек аффинность к глюкозе была выше. Из этого или других исследований невозможно сделать вывод, какая концентрация сахаров должна присутствовать в просвете тонкой кишки после приема углеводсодержащих диет, чтобы превысить Vmax, и будет ли такая концентрация достигнута с помощью доступных коммерческих диет. Насколько мне (автору) известно, в настоящее время не существует никакой информации в этой области.

Физиология фосфорилирования глюкозы: недостаток глюкокиназы у кошек

Глюкокиназа - это высокоактивный, низкоаффинный,глюкозо-фосфорилирующий фермент, который имеет Km для глюкозы приблизительно 10 ммоль / л и присутствует в мозге, печени, бета-клетках и кишечном тракте у людей и большинства других позвоночных. Этот фермент также называют глюкозосенсором в бета-клетках и головном мозге, потому что он является ферментом, ограничивающим скорость высвобождения инсулина и нейромедиаторов [10,11]. У кошек недостаточное количество глюкокиназы, однако активность других гексокиназ, которые имеют более высокое сродство к глюкозе, чем глюкокиназа, и других ферментов в гликолитическом пути регулируется [12-14].

Что касается секреции инсулина, отсутствие бета-клеточной глюкокиназы может напоминать диабет зрелого возраста у молодых людей 2 (MODY2) у людей, который характеризуется легкой или тяжелой гипергликемией, в зависимости от мутации гена GK [15]. Здоровые кошки, однако, не проявляют стойкой гипергликемии. На самом деле, у кошек концентрация глюкозы натощак не отличается от таковой у людей или других млекопитающих, и они способны очень быстро реагировать на внутривенное или пероральное введение глюкозы с высвобождением инсулина [16,17].

Фенотипически существует большое сходство в инсулиновой реакции кошек с другими видами, в том числе и в характере секреции инсулина. Было высказано предположение, что клиренс глюкозы, по-видимому, задерживается у кошек по сравнению с собаками [18]. Оно основывается на двух исследованиях, в которых собакам и кошкам вводилась высокая доза глюкозы (1 г/кг массы тела) при проведении внутривенного теста на толерантность к глюкозе (ВВТТГ), при этом возвращение глюкозы к исходному уровню наблюдалось у собак через 60 минут [19], а у кошек через 90 минут [16]. Реакция на введение более низких доз глюкозы, однако, кажется подобной среди кошек, собак и людей [16, 20, 21], хотя в одном исследовании было показано, что при использовании дозы глюкозы 500 мг/кг исходные уровни глюкозы через 60 минут достигнуты не были. Вариации значений глюкозы в этом исследовании были значительными в течение последнего часа тестирования и варьировали от тяжелых гипогликемических (12 мг/дл) до гипергликемических значений (223 мг/дл) [22]. Вполне возможно, что у кошек высокая доза ВВТТГ приводит к ослаблению активности инсулин-рецепторной киназы и сигнальных путей, участвующих в инсулин-опосредованном поглощении глюкозы, что приводит к задержке нормализации клиренса глюкозы [23,24]. Однако, поскольку утилизация глюкозы является не только функцией секреции инсулина и инсулин-зависимого поглощения глюкозы, но также включает поглощение глюкозы инсулин-независимыми средствами и ее элиминацию через почки, другие механизмы могут способствовать более медленному клиренсу при высоких концентрациях глюкозы.

Концентрации инсулина не следует сравнивать между кошками и другими видами в количественном отношении из-за отсутствия специфического теста на содержание инсулина у кошек. Опираясь на качественную реакцию инсулинового ответа на стимуляцию глюкозой, предполагается, что кошки хорошо компенсируют недостаток глюкокиназы. Мы также можем предположить, что недостаток печеночной глюкокиназы компенсируется повышением регуляции активности других гексокиназ, так как было выявлено, что гипергликемия у животных также является клиническим признаком изолированного дефицита печеночной глюкокиназы [25], и частично обусловлена нарушением синтеза печеночного гликогена [26]. В [27] установлено, что содержание гликогена в печени кошек аналогично содержанию гликогена в печени человека и за исключением глюкокиназы, дефицит других гексокиназ, которые отвечают за основную часть периферического поглощения глюкозы, не был описан.

Исследование Карри и его коллег [28] часто цитируется как доказательство того, что реакция бета-клеток у кошек отличается от реакции других видов, и что высвобождение инсулина происходит интенсивнее с аминокислотами, чем с глюкозой. Однако результаты этого исследования показывают, что после введения низкой дозы глюкозы секреция инсулина выше в течение первой фазы, тогда как вторая фаза в равной степени стимулируется аминокислотами или низкой дозой глюкозы. Хотя авторы пришли к выводу, что аминокислоты являются более мощными секретагогами выработки инсулина у кошек по сравнению с другими видами, такой вывод является неоднозначным при использовании различных концентраций аминокислот без глюкозы или при отсутствии аминокислот в перфузионной среде. Кроме того, не было предпринято никаких попыток установить зависимость эффекта «доза-реакция" для аминокислот или глюкозы.

Физиология метаболизма глюкозы: кошки могут адаптироваться к различным макронутриентам

Представление о том, что кошки не способны регулировать свой метаболизм и всегда являются глюконеогенными животными, основано, в первую очередь, на результатах исследования Роджерса и др. (1977), в которой три кошки питались низко - или высокобелковой пищей и не обладали способностью адаптировать уровни ферментов, регулирующих катаболизм аминокислот, глюконеогенез и уреагенез [29]. Другое исследование также показало, что глюконеогенная способность кошек на высокобелковой диете была уже высокой после приема корма и никакого дальнейшего ее увеличения не наблюдалось во время голодания. Однако, в том же исследовании было выявлено, что кошки обладают метаболической гибкостью, подобно всеядным животным, при их кормлении диетой с более высоким содержанием углеводов, а также у них возрастает глюконеогенез при голодании.

Еще одним признаком того, что кошки могут регулировать свой метаболизм является тот факт, что кошки на высокоуглеводной диете имеют более высокие отложения гликогена и более низкую активность фосфоенолпируваткиназы, чем кошки на высокобелковой диете [30]. Результаты других исследований также подтверждают идею о том, что кошки могут адаптироваться к изменениям содержания макронутриентов в рационе. В нескольких исследованиях было показано, что кошки могут адаптироваться к повышенному содержанию белка путем увеличения окисления аминокислот и активации родственных ферментов [31-33]. Другие исследователи выявили, что кошки могут адаптироваться к различным концентрациям пищевых жиров [34].

В нашей лаборатории мы также установили, что кошки проявляют метаболическую гибкость и корректируют скорость окисления глюкозы, гликогенеза и липогенеза [35]. У котов с небольшой упитанностью коэффициент дыхательного обмена повышался до 1 и более во время гиперинсулинемического эугликемического зажима (клэмпа). Это указывает на то, что такие кошки могут пополнять свои запасы гликогена и липидов в ответ на инсулин. В недавнем исследовании в нашей лаборатории мы показали разницу между печеночными показателями глюкозы при измерении натощак и в постпрандиальном состоянии, при этом отмечен незначительный эффект от различных диет. Вероятно, потому, что их различия в составе макронутриентов не были большими [27]. Мы также показали, что величина постпрандиального глюконеогенеза и гликогенолиза у кошек не отличается от значений, наблюдаемых у людей. Через 6 часов после приема пищи гликогенолиз у кошек вносил около 45 % в общую выработку глюкозы, а глюконеогенез около 55%; у людей, после приема пищи в 1000 ккал, практически схожие значения наблюдались примерно в тот же постпрандиальный период [36], демонстрируя важность глюконеогенеза даже в постпрандиальном состоянии людей, употребляющих разнообразную пищу.

Физиология встречается с патологией?

Было проведено несколько исследований концентрации инсулина и глюкозы после еды. К сожалению, большинство из них не были выполнены слепым методом и поэтому могут обладать предвзятостью. По очевидным причинам, включая различия в ингредиентах и производстве, а также количество ккал (т. е. процент суточной потребности в пище), трудно сравнивать исследования с разными диетами. В одном исследовании различные количества крахмала приводили к дозозависимому повышению уровня глюкозы, но даже при самом высоком содержании крахмала (34% сухого вещества) концентрация глюкозы оставалась в пределах нормального диапазона концентрации глюкозы у кошек [37]. Аналогично, при исследовании различных источников углеводов концентрация глюкозы оставалась в низком диапазоне нормы. Даже при чрезвычайно высоких уровнях пищевых углеводов, большинство концентраций глюкозы в течение 24-часового периода наблюдения оставались в пределах нормального диапазона глюкозы у кошек с невысокой упитанностью.

В недавней публикации про углеводный обмен кошек показано, что у кошек глюкоза остается в пределах нормального диапазона в течение 24-часового периода [39]. К сожалению, во многих случаях любое повышение уровня постпрандиальной глюкозы неправильно называют гипергликемией, даже если концентрация глюкозы никогда не превышает нормальных значений. Не было установлено и представляется маловероятным, что подобные нормальные концентрации глюкозы будут иметь пагубные последствия даже в долгосрочной перспективе. Известно, что даже у пациентов с умеренной гипергликемией MODY2 долгосрочный контроль выявил стабильный уровень глюкозы в течение многих лет. Ухудшения наблюдались только тогда, когда эти пациенты набирали избыточный вес [40].

Исследования в области кормления часто требуют, чтобы животные съели рассчитанное количество пищи, которое часто отличается от их повседневных потребностей в течение короткого периода времени и после длительного голодания. Эти требования отличаются от нормального пищевого поведения кошки, и, следовательно могут не отражать того, что соответствует естественному образу жизни кошки. Чтобы преодолеть эту потенциальную ловушку, кошки наблюдались в течение нескольких дней с помощью непрерывной системы мониторинга глюкозы. Было установлено, что суточные колебания концентрации глюкозы были незначительными, при этом как малоупитанные, так и кошки с ожирением, за исключением одной диабетической кошки с лишним весом, сохраняли уровень глюкозы в пределах нижнего значения нормального диапазона глюкозы после приема сухой коммерческой диеты с содержанием углеводов 47% от сухого вещества [39].

Исследования, изучающие зависимость увеличения потребления углеводов в рационе питания к повышению постпрандиальной секреции инсулина, не показали последовательных результатов. Было высказано предположение, что более высокая, долгосрочная скорость секреции инсулина приводит к развитию инсулинорезистентности. Сомнительно, что уровень инсулина, вызванный концентрацией глюкозы в пределах нормального диапазона, будет иметь долгосрочные пагубные последствия. Также не было установлено, что диеты с более высоким содержанием углеводов приводят к изменению чувствительности к инсулину [27,41].

Выводы про углеводный обмен кошек

Главной причиной развития ожирения и сахарного диабета, скорее всего, является не содержание углеводов в рационе, а количество корма, который используют для кормления кошек. В недавнем неопубликованном исследовании мы обнаружили, что подавляющее большинство уже страдающих ожирением и даже диабетом кошек все еще имели неограниченный доступ к пище. Это свидетельствует о том, что существует необходимость повышения образования владельцев относительно кормления своих кошек и приобретения знаний про углеводный обмен кошек. Это особенно важно с учетом полученных данных, которые указывают на то, что первоначально, с развитием ожирения, кошки увеличивают скорость своего метаболизма, которая замедляется, когда прирост массы тела составляет >60% и/или ожирение присутствует длительный период.