Этиопатогенез и классификация острых и хронических гломерулопатий (ГП) и гломерулонефритов (ГН) у кошек и собак. Стадии течения ГП и ГН на доклиническом и клиническом этапах почечного континуума

Введение

В литературе, посвященной заболеванием почек у животных, неадекватно мало уделяется внимания доклиническим этапам течения нефропатий. Не только в изданиях для владельцев собак и кошек, но и зачастую в статьях, предназначенных для ветеринарных врачей, указывается, что для установления заболевания почек необходимо опираться преимущественно на факт азотемии (т. е. на анализы крови). Может даже сложиться такое впечатление, что хроническая болезнь почек (ХБП), действительно очень часто диагностируемая у домашних питомцев во всем мире (особенно подвержены ей кошки), появляется совершенно на пустом месте и ей не предшествуют какие-либо другие нефропатии.

Вместе с тем к ХБП приводят различные заболевания почек, годами (а то и десятилетиями) протекающие не только без каких-либо клинических симптомов, но и без азотемии (которая, кстати сказать, далеко не всегда развивается параллельно с накоплением в крови истинных уремических токсинов). Длительное время большинство нефропатий животных проявляются только изменениями в анализах мочи. Причиной этому колоссальные компенсаторные возможности почек к сохранению гомеостаза организма даже на фоне выраженного поражения своей паренхимы.

Однако отсутствие клинических проявлений не является основанием для врача пренебрегать диагностикой и терапией (в т. ч. диетотерапией) нефропатий, находящихся на доклиническом этапе течения.

Стойкая азотемия (являющаяся ключевой характеристикой ХБП), всегда ассоциирована со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более чем на 75% от нормы, что само по себе резко уменьшает арсенал средств, которые врач может использовать для лечения своих пациентов. Связано это с повышением нефротоксичности большинства лекарственных препаратов (включая нефропротекторы) до значимой степени, которая, кроме того, неуклонно продолжает увеличиваться параллельно снижению СКФ (большинство лекарственных средств либо метаболизируются, либо выводятся из организма с помощью почек). Не стоит забывать, что ХБП – это наднозологическое, и в большей степени синдромное понятие, и ее лечение обычно сводится лишь к заместительной и симптоматической терапии.

Гломерулонефриты и гломерулопатии у кошек и собак: классификация, симптомы и диагностика

Наиболее частой причиной развития ХБП у мелких домашних животных являются различные гломерулопатии (ГП) и гломерулонефриты (ГН).

Гломерулопатия и гломерулонефрит – группа морфологически разнородных иммуновоспалительных заболеваний почек, первоначально характеризующихся преимущественным поражением клубочков с последующим активным вовлечением в патологический процесс и других почечных структур, в первую очередь, тубулярного эпителия, страдающего из-за прямого токсического действия протеинурии. При гломерулонефрите всегда наблюдается двустороннее поражение почек.

Острый ГН (ОГН) – одна из форм гломерулонефрита у животных, характеризующаяся внезапным развитием макрогематурии, протеинурии и, в части случаев, выраженным нарушением функции почек (т. е. почечной недостаточностью), которое сочетается с морфологической картиной острого диффузного пролиферативного гломерулонефрита.

Хронический гломерулонефрит (ХГН) может быть как исходом острого, так и первично-хроническим в том случае, если этиопатогенетическое воздействие слабо выражено, но продолжительно по времени. Для каждой формы ХГН характерна определенная гистоморфологическая картина, в то время как изменения в анализах биологических жидкостей и в клинических проявлениях (если таковые имеются) идентичны практически для всех форм ХГН.

К особой форме хронического гломерулонефрита относится диабетическая нефропатия (ДН). Она является следствием процессов гиперфильтрации в гломерулах, вызванных избытком глюкозы и продуктов ее метаболизма на фильтрационный аппарат почки.

Своевременно и корректно проведенное лечение острого гломерулонефрита у собак и кошек (что случается, к несчастью, крайне редко) может привести к полному купированию патологического процесса в почечной паренхиме. Хронический гломерулонефрит же характеризуется непрерывно прогрессирующим течением даже тогда, когда этиологический фактор давно элиминирован из организма, и рано или поздно приводит к нефросклерозу и ХБП.

Одним из ведущих патогенетических факторов развития всех форм хронического гломерулонефрита, возникающим в ответ на повреждение фильтрационного барьера, является эндотелиальная дисфункция (ЭД) первичной микрокапиллярной сети почек, приводящая к:

• нарушению релаксационных свойств афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериол клубочка;
• инициации и поддержанию эндотелиальными клетками микрокапиллярных петель клубочка процессов воспалительной пролиферации и фатальной репарации, а также усилению их вазоконстрикционной, протромбогенной, проатерогенной и оксидативной активности.

Названные процессы при большинстве форм гломерулонефрита протекают непропорционально интенсивно поражению, негативно влияют на гломерулярную гемодинамику и не способны восстановить структурную целостность поврежденных участков. Со временем они сами становятся причиной дальнейшего прогрессирования заболевания и его хронизации.

Отличительной особенностью патогенеза ХГН у собак является то, что на смену инициирующей роли иммунноопосредованного воспаления достаточно быстро приходят другие механизмы прогрессирования: гиперфильтрация, воспалительная пролиферация, фатальная репарация, склерозирование и т. д.

У кошек по не вполне понятным на сегодняшний день причинам аутоиммунные и гипериммунные механизмы в патогенезе ХГН сохраняются в той или иной степени на протяжении практически всего почечного континуума. Это является причиной того, что ХГН с выходом в ХБП являются наиболее частой причиной гибели кошек, не достигших физиологической старости.

Роль тубулоинтерстициального компонента в прогрессировании хронического гломерулонефрита

Согласно современным данным, тубулоинтерстициальному компоненту в прогрессировании гломерулопатии и особенно гломерулонефрита определяют куда более значимую роль, чем это делалось ранее. Считалось, что именно патологическим изменениям в клубочках и сопутствующему им снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) принадлежит ведущая роль в нарастании протеинурии, снижении концентрационной способности почек, прогрессировании процессов нефросклероза и, как итог, в развитии хронической почечной недостаточности (ХПН) в целом.

Однако появившиеся в последнее время научные работы убедительно доказывают, что при гломерулопатии и гломерулонефрите прогрессирование хронической почечной недостаточности (ХПН) связано как с выраженностью гломерулярных поражений, так и со степенью тяжести патологических изменений тубулоинтерстиция, которые в совокупности и определяют скорость прогрессирования ХПН [17,18, 19, 20].

Ведущим этиопатогенетическим фактором, крайне негативно воздействующим на тубулярный эпителий, является гломерулярная протеинурия (в норме фильтрационный барьер непроницаем для белков любой молекулярной массы). Дело в том, что одной из основных функций эпителия канальцев является реабсорбция веществ (включая белки) из первичной мочи. Процесс этот активный и происходит с затратой большого количества энергии. Избыточное количество белков (особенно глобулинов) в первичной моче приводит первоначально к истощению энергетических запасов клеток эпителия (дистрофии), а затем и к их гибели (атрофии) по причине невозможности поддерживать собственные обменные и пластические процессы. Иными словами, тубулярный эпителий просто «сгорает на работе». Погибшие клетки не восстанавливаются, их место занимает соединительная ткань. К гломерулярной протеинурии присоединяется канальцевая, которая, в свою очередь, крайне негативно начинает влиять на функцию клубочков, и порочный круг патогенеза ХГН замыкается.

Принимая во внимание эти данные о развитии ХГН, можно объяснить недостаточную эффективность нефропротективной терапии, имеющей преимущественно гломерулярный тропизм (дилатация афферентных и эфферентных артериол, снижение скорости гломерулосклероза, блокада РААС3 и т. д.). Это же делает необходимым разработку и внедрение в широкую клиническую практику препаратов, тормозящих развитие патологических изменений, в каких бы участках нефрона или интерстиция почки они ни происходили [1–15].

Классификация гломерулопатии и гломерулонефрита у собак и кошек

«Современная нефрология началась знаменитыми трудами R. Bright, который установил связь между водянкой и определенными морфологическими изменениями в почках» [16]. Случилось это в середине XIX века. С тех пор классификация различных заболеваний почек у человека и животных, а в особенности ГН, неоднократно пересматривалась и дополнялась в связи с появлением новых клинических и морфологических данных. Единой классификации, удовлетворяющей требованиям клиницистов различных специальностей, трансплантологов и морфологов, нет до сих пор.

Также в классификации нефропатий, сопровождающихся первичным поражением гломерул, нет четкого разделения между ГП и ГН. Часть авторов указывает на то, что гломерулопатия – это более общее понятие, чем гломерулонефрит, и обозначает любую патологию клубочков. Но с другой стороны, многие процессы, приводящие к склерозу (фиброзу), а значит, и гибели гломерул, имеют в своей основе процессы, которые воспалительными назвать можно лишь с большой натяжкой.

Поэтому в случае, когда патологический процесс не имеет выраженного воспалительного компонента, возможно, более верно употребить термин невоспалительные гломерулопатии (например, мембранозная нефропатия и липоидный нефроз или «болезнь подоцитов»), а в случае, когда процесс сопряжен хотя бы с несколькими формальными признаками воспалительной реакции (пролиферация и гипертрофия клеток клубочка, интра- и/или перигломерулярная инфильтрация агранулоцитами и т. д.), логичнее употребить термин гломерулонефрит.

Традиционно классификация подразделяет гломерулонефрит

• на этиологические (по происхождению);
• патогенетические (иммунологические);
• морфологические (основанные на типах изменения в клубочках и почечной паренхиме при исследовании их методами световой и электронной микроскопии).

В данной статье предпринята попытка синтеза различных классификаций гломерулопатий и гломерулонефритов таким образом, чтобы помочь врачу общей практики:

• в понимании механизмов возникновения и развития ГП и ГН;
• в постановке корректного нефрологического диагноза неинвазивными и инвазивными методами;
• в назначении комплексного лечения на всех, особенно доклинических (неазотемических) этапах почечного континуума.

Этиологическая классификация гломерулопатий и гломерулонефритов у собак и кошек

Большую сложность в диагностике и, соответственно, в лечении хронических поражений почечной паренхимы представляет то, что подавляющую часть времени они протекают без каких-либо клинических проявлений и остаются незамеченными не только владельцами животных, но зачастую и лечащими врачами.

Первые признаки неблагополучия можно выявить сначала в моче (микроальбуминурия, подоцитурия, дисбаланс между воспалительными и противовоспалительными факторами тканей почек; позже – макропротенурия, уменьшение плотности мочи) и по снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), затем в сыворотке крови (азотемия легкой, а иногда и средней степени). И только после этого, когда общая масса форменных элементов почки утрачена более чем на 65–75%, лавинообразно начинают появляться различные клинические проявления нефропатий. Это финальная стадия в этиопатогенезе хронических нефропатий, на которой значительно снижается способность почек выполнять не только свои экскреторные и метаболические, но и эндокринные (секреция эритропоэтина, кальцитриола и фермента ренина) функции.

Этим обстоятельством объясняется большое разнообразие и неспецифичность как клинических проявлений хронических нефропатий на финальном этапе почечного континуума, так и сложность лечения гломерулонефрита у кошек и собак. Именно поэтому диагностика хронических нефропатий должна осуществляться задолго до появления первых признаков почечной недостаточности (ПН), когда корректно подобранное этиотропное и патогенетическое (ренопротективное) лечение гломерулонефрита и гломерулопатии у собак и кошек (включая диетотерапию) не только возможно, но и высокоэффективно, и может значимо замедлить скорость прогрессирования необратимых дистрофических, атрофических и склеротических процессов в почечной паренхиме. Тем более что к моменту появления у пациента ХПН II–IV степени (по классификации IRIS), тубулоинтерстициальный компонент ГН если и не преобладает над гломерулярным, то, по крайней мере, равен ему и приводит к неминуемому прогрессированию ХБП, даже несмотря на нефропротективную терапию (17,18, 19, 20).

Факторы сенсибилизации

Основополагающим моментом этиологической классификации ГП и ГН является выявление эндогенных или экзогенных АГ (антигенов - пусковых агентов), инициирующих каскад иммунологических реакций, приводящих в конечном итоге к поражению различных структур гломерул.

Учитывая то обстоятельство, что ГП и ГН начинают развиваться спустя недели или даже месяцы после проникновения антигенов (АГ) в организм (а диагностируются и того позже), то их первоначальную причину (фактор сенсибилизации) у конкретного пациента обычно установить сложно или невозможно. Поэтому чаще всего клиницисты вынуждены относить ГП и ГН к идиопатическим заболеваниям.

A. Plotnick (2008) указывает на роль некоторых экзогенных и эндогенных АГ как вероятных этиотропных факторов в развитии ГП и ГН (таблица 1).

Табл. 1. Возможные этиологические факторы (факторы сенсибилизации) гломерулопатии и гломерулонефрита.

Инфекционные	Неинфекционные	Особые
Вирусные инфекции: ВЛК, ВИК, коронавирус (у кошек) Бактериальные инфекции (дерматиты, пиометра, гингивит, эндокардит и т.д.); Грибковые инфекции; Боррелиз; Бруцеллез; Паразитарные инфекции	Ятрогенния (нефротоксичные лекарственные препараты ); Сыворотки и вакцины; Различные яды; Соли тяжелых металлов	Радиоактивное излучение; Наследственные причины (наследственные ГН и ГП)

Вероятно, одним из ведущих этиологических факторов ГП и ГН у кошек являются различные малопатогенные и маловирулентные вирусы (подобные вирусу герпеса у человека), длительно или даже пожизненно персистирующие в организме большинства животных (латентные, хронические или медленные инфекции). Такой полиморфизм факторов сенсибилизации является одной из причин, объясняющей более высокую распространенность ГП и ГН среди кошек, чем среди собак [21].

Также немаловажно, что у человека, например, постинфекционный ГН развивается спустя две–три недели после перенесенного бактериального заболевания (стрептококковой или стафилококковой инфекции) на фоне практически полной элиминации АГ возбудителя из организма и обычно имеет острое течение, что облегчает постановку клинического диагноза уже на этапе сбора анамнеза.

У собак и кошек форм ГП и ГН, которые могли бы характеризоваться острым началом, немного. Кроме того, даже имеющиеся симптомы заболевания могут оставаться не замеченными владельцами (например, макрогематурия у кошек, испражняющихся в наполнитель). У них нечасто диагностируют ГП и ГН даже на доклинической или неазотемической стадии, не говоря уже об этапе дебюта заболевания.

У кошек же вирусиндуцированный ГН скорее всего развивается под продолжительным (чаще пожизненным) прессингом со стороны различных вирусных антигенов. Особенно это касается животных, содержащихся группами, где идет постоянный обмен микрофлорой.

Естественным следствием этого является постоянное присутствие в кровотоке различных АГ, нейтрализация которых приводит к образованию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИКи) АГ+АТ+С3 (антиген + антитело + компонент комплимента) с фильтрацией и осаждением их в клубочках (это наиболее вероятный, но далеко не единственный вариант развития ГН).

Возможно, в связи с этим именно у кошек наиболее часто диагностируют ХБП, развившуюся как следствие хронического течения ГП и ГН [21].

Не исключено развитие ГН и по другим аутоиммунным механизмам. Например, когда антитела начинают атаковать антигены, прикрепленные к базальной мембране фильтрационного барьера, или расценивают ее саму (мембрану) как антиген.

Выявление же этиологических факторов возникновения ГН и ГП у собак и кошек очень важно для:

• предотвращения возникновения заболевания у еще не болеющих животных;
• для снижения уровня заболеваемости в популяциях в целом.

Для уже болеющих ГН животных (особенно на стадии, сопровождающейся ХПН) этиологический фактор возникновения заболевания чаще всего неизвестен и, как правило, не актуален.

Почему гломерулопатией и гломерулонефритом чаще болеют именно кошки? Теории и гипотезы

• Большое число видоспецифичных для кошачьих вирусных инфекций, имеющих хронические или латентные формы течения.
• Содержание кошек группами, участие в выставках и племенная работа приводят к постоянному обмену вирусными агентами, инициирующими в организме каскад иммунных реакций, одним из итогов которых является образование циркулирующих иммунных комплексов.
• Недостаточно эффективная элиминация иммунных комплексов через микрокапиллярную сеть гломерул, возможно, в силу физиологических «дефектов/особенностей» этого вида животных.
• Ограниченный выбор эффективных противовирусных препаратов.
• Отсутствие широкого распространения во врачебной практике назначения нефропротективных препаратов кошкам, болеющим или переболевшим острыми (подострыми) формами вирусных инфекций.
• Особенности белкового обмена у облигатных хищников, возможно, имеющие негативное влияние на функцию почек (особенно на микрофильтрацию в гломерулах).

Патогенетическая (иммунологическая) классификация.

Выделяют неиммунное и иммуноопосредованное (аутоиммунное) воспаление клубочков (таблица 2).

Гломерулопатии неиммунного происхождения, или вторичные гломерулопатии, в большинстве случаев являются сопутствующим заболеванием (например, при сахарном диабете или заболеваниях щитовидной железы). Также не исключено и прямое воздействие патогенов на клетки почки.

Иммуноопосредованное воспаление наиболее часто развивается по иммунокомплексному и антительному типам.

Механизм развития иммунокомплексного гломерулонефрита следующий. ЦИКи (АГ+АТ+С3), образующиеся вследствие нейтрализации различных патогенов или их антигенов (АГ), прикрепляются к фенестрированному эндотелию сосудов или фиксируются между другими слоями фильтрационного барьера, а также фагоцитируются клетками мезангия. Задерживаясь в фильтрационном барьере клубочка, ЦИК накапливаются на стенках капилляров, в конечном итоге вызывая повреждение эндотелия сосудов и нарушение микроциркуляции в петлях клубочка. ЦИК помимо прочего активируют ряд факторов свертывания крови и агрегацию тромбоцитов. Результатом гиперкоагуляции являются микротромбозы, что приводит к микронекрозам, которые вызывают реактивное асептическое воспаление (в нем активное участие принимают агранулоциты, «управляемые» провоспалительными цитокинами) как заключительный этап заболевания.

При гломерулонефрите с антительным механизмом источником антигенемии является сама базальная мембрана капиллярных петель клубочка, поврежденная ранее каким-либо образом (в том числе и при участии ЦИК или, возможно, различных патогенов). Антитела (АТ) вырабатываются непосредственно против базальной мембраны (это очень часто наследственная патология) или АГ, зафиксированных на ней.

Но по какому бы механизму ни развивался патологический процесс, итогом его у собак, и особенно у кошек, почти всегда является хронический ГН с выраженным тубулярным или тубулоинтерстициальным компонентом. И интересно, что в каждом конкретном случае в патологических реакциях могут участвовать различные звенья и факторы иммунного ответа (в т. ч. медиаторы воспаления, провоспалительные цитокины и т. д.) и системы свертывания крови. От реакции резидентных клеток клубочка и всего множества сочетаний повреждающих факторов и противостоящих им механизмов самозащиты почки и зависит начальный гистологический (морфологический) тип повреждения клубочков при ГП и ГН.

Табл. 2. Патогенез гломерулонефрита и гломерулопатии у собак и кошек.

Механизмы повреждения клубочков	Частота встречаемости	Механизм иммунного повреждения
Иммунные	Часто	Отложение иммунных комплексов АГ+АТ+С3 с последующим асептическим воспалением.
Редко	Прямое действие нефротоксических антител на базальную мембрану или АГ-нам, прикрепленным к ней с последующим асептическим воспалением.
Неиммунные	Непосредственное проникновение вирусов в клетки почки (возможно, исследовано недостаточно). Вторичные нефропатии.

Морфологическая классификация гломерулонефрита и гломерулопатии

Морфологическая классификация основывается на типе реакции клубочка на повреждение (например, пролиферация клеток клубочка, утолщение базальной мембраны т. д.). Гистологическая картина помогает в определении этиопатогенеза заболевания, его конкретной нозологической формы и выборе наиболее эффективной терапевтической тактики для каждого пациента. Определение морфологической формы ГП и ГН на сегодняшний день является во многих случаях единственным способом постановки окончательных диагнозов в нефрологии и осуществляется после изучения гистоматериала (при помощи световой и электронной микроскопии, а также биологических методов), полученного путем пункционной нефробиопсии [24].

Диагноз, выставленный по результатам неинвазивных методов исследования (анализы биологических жидкостей, визуальные методы), в большинстве случаев является клиническим или предварительным и обычно позволяет лишь предположить нозологическую форму заболевания (хотя и позволяет во многих случаях назначить пациенту фармако- и диетотерапию, эффективность которой определяют по динамике лабораторных показателей). Исключения составляют нефропатии, характеризующиеся яркими макроскопическими изменениями (например, поликистоз), неоплазии почек, или если бактериологическими методами подтверждена их инфекционная природа (пионефроз, пиелонефрит). Прижизненная гистоморфологическая классификация ГП и ГН у собак и кошек является прерогативой клинической гистопатологии в нефрологии. Клинико-морфологическая классификация хронических ГП и ГН на доклиническом и клиническом этапах почечного континуума приведена в таблице 3.

Табл. 3. Клинико-морфологическая классификация хронических гломерулопатий и гломерулонефритов у собак и кошек на основании анамнеза, изменений в биологических жидкостях, данных визуальной диагностики и ряда ключевых гистоморфологических изменений в корковом и мозговом слое почек (материал для исследования получают путем прижизненной пункционной нефробиопсии).

Клинико-морфологическая классификация хронических ГП, ГН и ХБП у кошек и собак (по Леонард Р.А.)
Стадии течения хронических нефропатий	Доклиническая или неазотемическая стадия	Азотемическая стадия	Уремическая стадия
Стадия микроальбуминурии	Стадия макроальбуминурии	Нефротическая стадия или стадия воспалительного осадка мочи (1)	ХПН II степени (2)	ХПН III степени	ХПН VI степени
Время течения от общей продолжительности почечного континуума	От 70 до 90% почечного континуума	От 15 до 25% почечного континуума	От нескольких дней до нескольких месяцев
Клинические проявления	Отсутствуют или мало выражены	Значимы и разнообразны. Степень выраженности прогрессирует параллельно ухудшению экзо- и эндокринной функции почек
Гипертензия (у кошек диагностика затруднена в силу целого ряда причин)	Отсутствуют или имеют непочечную этиологию	От легкой до средней степени тяжести	От легкой до тяжелой степени тяжести
Гипертензия у собак и кошек, по сравнению с другими повреждающими (эффекторными) звеньями патогенеза, вносит незначительный вклад в прогрессирование большинства хронических нефропатий
Методы лабораторной диагностики (3)	Специальные высокоточные анализы мочи	Исследование мочи и мочевого осадка в общеклинической лаборатории. Доступны и просты в исполнении	Исследование сыворотки крови, мочи и мочевого осадка в общеклинической лаборатории. Доступны и просты в исполнении
Величина снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ)	10-19%	20-74%	75-90%	Более 90%
Уровень креатинина, ммоль/л	Норма <125 у собак и <140 у кошек	125-179 (собаки)140-249 (кошки)	180-439 (собаки)250-439 (кошки)	> 440
Изменения, обнаруживаемые при визуальных методах диагностики (4)	Обычно не визуализируются	Визуализируются, если есть очаговые поражения паренхимы	Признаки структурных изменений почек различной степени выраженности. Возможности метода ограничены большим сходством выявляемых при различных нефропатиях визуальных изменений и позволяют дифференцировать только заболевания, сопровождающиеся яркими макроструктурными изменениями

Список литературы.

1. Arend W.P. Interleukin-1 receptor antagonist: A new member of the interleukin-1 family. J Clin Invest 1991;88:1445–1451.
2. Tam F.W.K, Smith J., Cashman S.J. et al. Glomerular expression of interleukin receptor antagonist and interleukin-1β genes in antibody-mediated glomerulonephritis. Am J Pathol 1994;145:126–136.
3. Arene W.P., Welgus H.G., Thompson R.C. et al. Biologic properties of recombinant human monocyte-derivated interleukin-1 receptor antagonist. J Clin Invest 1990;85:1694–1697.
4. Chen A., Sheu L.F., Chou W.Y. et al. Interleukin-1 receptor antagonist modulates the progression of a spontaneously occurring IgA nephropaty in mice. Am J Kidney Dis 1997;30(5):693–702.
5. Nikolic-Paterson D.J., Lan H.Y., Hill P.A. et al. Supression of experimentalglomerulonephritis by the interleukin-1 receptor antagonist: Inhibition of intercellular adhesion molecule-1 expression. J Am Soc Nephrol 1994; 4:1695–1700.
6. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry. Circ Res 2003; 92:827–839.
7. Wojtovicz-Praga S.M., Dickson R.M., Hawkins M.J. et al. Matrix metalloproteinases inhibitors. Invest New Drugs 1997;15:61–75.
8. Marti H.P. Role of matrix metalloproteinases in the progression of renal lesion.Press Med 2000;29:811–817.
9. Бобкова И.Н., Козловская Л.В., Ли О.А. Матриксные металлопротеиназы в патогенезе острых и хронических заболеваний почек // Нефрология и диализ 2008. № 2(10). C. 105–111.
10. Asadullah K., Sterry W., Volk H.D. Interleukin-10 therapy – review of a new approach. Pharmacol Rev 2003;55:241–269.
11. Fouquerbay B., Boutard V., Phillipe C. et al. Mesangial cell-derived interleukin-10 modulates mesangial cell response to lipipolysaccharide. Am J Pathol 1995;147:176–182.
12. Stenvinkel P., Ketteler M., Jonson J.R. et al. IL-10, Il-6 and TNF-α: Central factors in the altered cytokine network of uremia – The good, the bad, and the ugly. Kidney Int 2005;67:1216–1233.
13. Tipping P.G., Kitching A.R., Huang X.R. et al. Immune modulation with interleukin-4 and interleukin-10 prevent crescent formation and glomerular injury in experimental glomerulonephritis. Eur J Immunol 1997;27:530–537.
14. Kitching A.R., Katerelos M., Mudge S.J. et al. Interleukin-10 inhibits experimental mesangial proliferative glomerulonephritis. Clin Exp Immunol 2002;128:36–43.
15. Jennette J.C., Olson J.L., Schwartz M.M., Silva F.G. Pathology of the Kidney. - In 2 vol. L.- Williams & Wilkins, 2006.- 1600 p
16. Шулутко Б.И. Патология почек (клинико-морфологическое исследование). – Л.: Медицина, 1983
17. Guseppe D Amiko. Tubulointerstitium as prediktor of progression of Glomerular Diseases. Nefron 1999; 83 (4): 289-295.
18. Hruby Z., Smolska D., Filipowski H., RabczynskiY., Cieslar E. The importance of tubulointerstitial injury in the early of primary glomerular disease. J Intern Med 1998; 243 ( 3) : 215-222.
19. Idasiak Piechocka I, Krzymanski M. The role of tubulointerstitial changes in progression of kidney function failure in patients with chronic glomerulonephritis. Przegl Lek 1996; 53(5): 443-453.
20. Eddy A.A., Giachelli C.M. Renal expression of genes that promote interstitial inflammation and fibrosis in rats with protein-overload proteinuria. Kidney Int 1995; 47: 1546-1557.
21. Леонард Р.А. Гломерулонефриты кошек: современные методы диагностики, лечения и профилактики. Клинико-морфологическое исследование. Челябинск 2010.
22. Razzaque M.S., Taguchi T. Renal fibrosis. Factors that influence and contribute to the regulation of fibrosis. Jn: Contributions to Nephrology. Editors: Razzaque M.S., Taguchi T. 2003; 139: 1-2.
23. Razzaque M.S., Azouz A., Taguchi T. Renal fibrosis. Factors regulating the progression of hypertensive nephrosclerosis. Jn: Contributions to Nephrology. Editors: Razzaque M.S., Taguchi T. 2003: 139: 173-187.
24. Леонард Р.А. Инвазивные методы диагностики нефропатий у кошек. Журнал «Современная ветеринарная медицина». №1, 2012.
25. Böttinger EP, Bitzer M. TGF-beta signaling in renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002 Oct;13(10):2600-10.
26. Sedor J.R., Nakazato Y., Konieczkowski M. Interleukin-1 and the mesangial cell. Kidney Int 1992;41:595–599.
27. Buraczynska M., Ksiazek P., Kubit P. et al. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism affects the progression of chronic renal failure. Cytokine 2006;36(3–4):167–172.
28. Н.В. Чеботарева, И.Н. Бобкова, Л.В. Козловская, О.А. Ли. Значение нарушений механизмов самозащиты почки при хроническом гломерулонефрите. Журнал «Клиническая нефрология», 1-2011, стр. 8-14.
29. Olszina D.P., Pajkrt D., Lauw F.N. et al. Interleukin-10 inhibits the release of CC chemokines during human endotoxemia. J Infect Dis 2000;181:613–20.
30. Aufricht C., Lu E., Thulin G. et al. ATP releases HSP72 from protein aggregates after renal ischemia. Am J Physiol Renal Physiol 1998;274:268–274.
31. Jorgensen C., Gedon E., Jaquet C. et al. Gastric administration of recombinant 65kDa heat shock protein delays the severi of type II collagen induced arthritis in mice. J Rheumatol 1998;25:763–767.
32. Чеботарева Н. В., Бобкова И. Н., Козловская Л. В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек (Обзор литературы). Журнал "Нефрология и диализ" Т. 8, 2006 г., №1
33. Sedor J.R., Nakazato Y., Konieczkowski M. Interleukin-1 and the mesangial cell. Kidney Int 1992;41:595–599.
34. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function and biochemistry. Circ Res 2003; 92:827–839.
35. Asadullah K., Sterry W., Volk H.D. Interleukin-10 therapy – review of a new approach. Pharmacol Rev 2003;55:241–269.
36. Fouquerbay B., Boutard V., Phillipe C. et al. Mesangial cell-derived interleukin-10 modulates mesangial cell response to lipipolysaccharide. Am J Pathol 1995; 147:176–182.
37. de Waal Malefyt R., Abrams J. et al. Interleukin-10 inhibits cytokine synthesis by human monocytes: An autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes. J Exp Med 1991;174:1209–1220.
38. Olszina D.P., Pajkrt D., Lauw F.N. et al. Interleukin-10 inhibits the release of CC chemokines during human endotoxemia. J Infect Dis 2000;181:613–20.
39. Kuga S., Otsuka T., Niiro H. et al. Supression of superoxide anion production by interleukin-10 is accompanied by a downregulation of the genes for subunit proteins of NADPH oxidase. Exp Hematol 1996; 24:151–57.
40. Fouqueray B., Suberville S., Isaka Y. et al. Reduction of proteinuria in anti- glomerular basement membrane nephritis by interleukin-10 (IL-10) gene transfer. J Am Soc Nephrol 1996;7:1698–1701.
41. Tipping P.G., Kitching A.R., Huang X.R. et al. Immune modulation with interleukin-4 and interleukin-10 prevent crescent formation and glomerular injury in experimental glomerulonephritis. Eur J Immunol 1997;27:530–537.
42. Kitching A.R., Katerelos M., Mudge S.J. et al. Interleukin-10 inhibitsexperimental mesangial proliferative glomerulonephritis. Clin Exp Immunol 2002;128:36–43.
43. Papayianni A., Serhan C.N., Philips M.L. et al. Transcellular biosynthesis of lipoxin A4 during adhesion of platelets and neutrophils in experimental immune complex glomerulonephritis. Kidney Int 1995;47:1295–1302.
44. Claria J., Serhan C.N. Aspirin triggers previously undescribed bioactive eicosanoids by human endothelial cell-leukocyte interaction. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:9475.
45. Conrad D.J., Kuhn H, Mulkins M. et al. Specific inflammatory cytokines regulate the expression of human monocyte 15-lipoxygenase. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:217–221.
46. Brinckmann R., Topp M.S., Zalan I. et al. Regulation of 15-lipoxygenase expression in lung epithelial cells by interleukin-4. Biochem J 1996; 318:305–312.
47. McMahon B., Mitchell S., Brady H.R. et al. Lipoxins: Revelation on resolution. Trends Pharmacol Sci 2001;8:391–395.
48. Colgan S.P., Serhan C.N., Parcos C.A. et al. LipoxinA4 modulates transmigration of human neutrophils across intestinal epithelial monolaeyrs. J Clin Invest 1993; 92:75–82.
49. Ohse T., Ota T., Kieran N. et al. Modulation of interferon-induced genes by lipoxin analogue in anti-glomerular basement membrane nephritis. J Am Soc Nephrol 2004;15:919–927.
50. Godson C., Mitchell S., Harvey K. et al. Cutting edge: Lipoxins rapidly stimulate nonphlogistic phagocytosis of apoptotic neutrophils by monocyte-derived macrophages. J Immunol 2000;164:1663–1667.
51. McMahon B., Mitchell D., Shattock R. et al. Lipoxin, leukotriene and PDGF receptors cross-talk to regulate mesangial cell proliferation. FASEB J 2002;16:1817–1819.
52. Fierro I.M., Kutok J.L., Serhan C.N. Novel lipid mediator regulators of endothelial cell proliferation and migration: Aspirin-triggered-15R-lipoxin A4 and lipoxin A4. J Pharmacol Exp Ther 2002;300:385–392.
53. Katoh T., Takahashi K., DeBoer D.K. et al. Renal hemodynamic actions of lipoxins in rats: A comparative physiological study. Am J Physiol 1992; 263:436–442.
54. Wu S.-H., Liao P.-Y., Yin P.-L. et al. Elevated expression of 15-lipoxigenaseand lipoxin A4 in children with acyte poststreptococcal glomerulonephritis. J Pathol 2009;174:115–122.
55. Boutet P., Bureau F., Dengand G. et al. Inbalance between lipoxin A4 and leukotriene B4 in chronic mastitis-affected cows. J Dairy Sci 2003; 86:3430–3439.
56. Wu S.-H., Liao P.-Y., Yin P.-L. et al. Inverse temporal changes of lipoxin A4 and leukitrienes in children with Henoch-Schonlein purpura. Prostaglandins, Leukotrienes and essential fatty acids 2009;80(4):177–183.
57. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов- основной регулятор местного кровотока. Вестник КРСУ / № 7, 2003 г.
58. Brenner В.М. Mechanisms of progression of renal disease. Международный семинар по нефрологии. М.: 1995: 127-134.
59. Brenner B.M., Meyer T.W., Hosteller T.H. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: The role of hemody-namically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. NEJM 1982; 307: 652-659.
60. Hostetter T.H., Olson J.L.,Rennke H. et al. Hyperfiltration in remnant nephrons. A potentially adverse response to renal ablation. Am TPhysiol 1981; 241: 85-93.
61. Olson J.L., Urdaneta A.G.,Heptinstall R.H. Glomerular hyalinosis and its relation to hyperfiltration. Lab Invest 1985; 42; 4: 387-398.
62. Томилина Н. А., Багдасарян А. Р. Механизмы нефросклероза и фармакологическая ингибиция внутри почечной ренин-ангиотензиновой системы как основа нефропротективной стратегии при хронических заболеваниях нативных почек и почечного трансплантата (Обзор литературы). Журнал "Нефрология и диализ" Т. 6, 2004 г., №3.
63. El Nahas A.M. Mechanisms of experimental and clinical renal scarring. Jn: Oxford Textbook of Clinical Nephrology ed. Davison, Cameron et al. 1998; 3: 1749-1776.
64. El Nahas A.M. Glomerulosclerosis: intrinsic and extrinsic pathways. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 773-777.
65. Wolf G.,Ziyadeh F.N., Thaiss F. et al. Angiotensin II stimulates expression of the chemokine RANTES in rat glomerular endothelial cells. J Clin Invest 1997; 100: 1047-1058.