Системные заболевания

Системные заболевания: роль окислительного стресса и антиоксидантных добавок

Университет Висконсина
Школа ветеринарной медицины
Кафедра медицинских наук
Мадисон, Висконсин
Электронная почта: viviano@svm.vetmed.wisc.edu

Перечень сокращений:
CCNU: Ломустин
ХБП: хроническая болезнь почек
СД: сахарный диабет
GPx: глутатионпероксидаза
GSH: глутатион
МДА: малоновый диальдегид
NAC: N-ацетилцистеин
АФК: активные формы кислорода
SAMe: S-аденозилметионин
СОД: супероксиддисмутаза
TAC: общая антиоксидантная способность
ТБАР: реакционноспособные вещества тиобарбитуровой кислоты

Обзор

Резкое снижение уровня антиоксидантов в организме человека и перекисное окисление липидов коррелируют с тяжестью заболеваний, с их неблагоприятным течением и исходом. Кормление пациентов антиоксидантными добавками в период лечения болезни способно снизить вероятность летального исхода. Болезни собак и кошек также связаны с окислительным стрессом, однако существуют некоторые видовые различия. В популяции собак и кошек из антиоксидантных добавок могут извлечь пользу только животные, страдающие острыми или хроническими гепатопатиями, лекарственным токсикозом, сердечной недостаточностью, хроническими заболеваниями почек, хроническими воспалительными заболеваниями и сахарным диабетом.

В данной статье подчеркивается необходимость проведения специфических клинических исследований как для конкретных видов животных, так и для каждого определенного заболевания с целью уточнения роли окислительного стресса во время заболеваний и терапевтической роли антиоксидантных добавок в ходе лечения этих заболеваний.

Введение

Активные формы кислорода (АФК) представляют собой непрерывный побочный продукт окислительного метаболизма, образующийся как в рамках физиологических, так и патологических клеточных процессов. Эти высоко реактивные АФК окисляют клеточные компоненты, включая липиды, белки, углеводы и ДНК. Для модуляции или подавления АФК, поддержания клеточного гомеостаза и окислительно-восстановительного баланса существует эндогенная антиоксидантная система организма. (1) В условиях, когда объем выработки АФК превышает возможности антиоксидантной защиты, наблюдается состояние окислительного стресса. Оно заключается в угрожающем здоровью повышении уровня продуктов окисления клеток в организме. (1, 2)

Антиоксидантная система состоит из тиоловых антиоксидантов (например, глутатиона [GSH], цистеина), ферментов-поглотителей (например, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, супероксиддисмутазы, каталазы), липидов, водорастворимых витаминов (например, А, С, Е, бета-каротина) и микроэлементов (например, селена, цинка, железа, марганца, меди). Для поддержания окислительно-восстановительного баланса клетки эндогенные антиоксиданты действуют независимо и синергетически. Основным внутриклеточным антиоксидантом является глутатион, который тесно связан с тиоловыми ферментами и другими необходимыми антиоксидантами, цистеином, витамином Е и селеном.

Все компоненты эндогенной антиоксидантной системы, а также побочные продукты клеточного окисления, продуцируемые АФК, используются в качестве биологических маркеров окислительного стресса. К наиболее распространенным биомаркерам окислительного стресса, количественно определенным и описанным в научной литературе, относятся концентрации глютатиона, витамина Е и С, селена и 8-изопростана. Из-за отсутствия единообразия формата проводимых исследований и используемых в ходе этих исследований аналитических методов, а также из-за существенной разницы в стабильности биологических маркеров, до сих пор не сформировано единого мнения о том, какой из маркеров является наиболее специфичным или чувствительным при оценке окислительного стресса. (3) Для более полной оценки окислительно-восстановительного статуса клеток и его влияния на эндогенную антиоксидантную систему в большинстве исследований используются множественные биологические маркеры. Концентрация антиоксидантов оценивается достаточно часто, в том числе и в связи с тем, что использование антиоксидантных добавок в рационе пациентов, у которых окислительный стресс связан с развитием некоторых заболеваний, может стать следующим логическим шагом в лечении этих заболеваний.

Окислительный стресс играет важную роль в патогенезе многих острых и хронических системных заболеваний человека. (2, 4) Активные формы кислорода индуцируют повреждение клеток непосредственно - через окисление и косвенно - через цитокины и провоспалительную индукцию генов, способствуя прогрессирующему системному воспалению, повреждению тканей, клеточному окислительному повреждению и митохондриальной дисфункции. (5) У тяжелобольных пациентов антиоксидантное истощение (например, глутатиона (5,6) и аскорбата (7, 8)) может приводить к системной декомпенсации и повышать восприимчивость организма к инфекциям, и потому оно, так или иначе, коррелирует с тяжестью течения заболевания и его возможным исходом. (6,9-11) Дефицит глутатиона был зарегистрирован в организме пациентов, страдающих системными заболеваниями (9, 10), включая сахарный диабет (12), а также – пациентов с почечной недостаточность (14), заболеваниями печени (18), острым панкреатитом (19), при травмах (13), ретровирусных инфекциях (15,16) и сепсисе (17). У тяжелобольных пациентов снижение концентрации глутатиона зачастую связано с ухудшением перспектив выздоровления. (4, 20) Концентрация в моче или плазме крови 8-изопростана, являющегося стабильным маркером перекисного окисления липидов, коррелирует с тяжестью заболевания у человека. (21, 22) У животных такие концентрации также могут быть очень высокими в случае повреждений окислительного характера (22) и модулируются при помощи антиоксидантов. (23)

Окислительный стресс: собаки и кошки

Результаты исследований, проведенных на людях, показали, что окислительный стресс может влиять на исход болезни у острых и хронических больных, а также тяжелобольных пациентов. Тесную связь окислительного стресса с различными системными заболеваниями подтвердили также результаты исследований, проведенных на кошках и собаках. Тем не менее, экстраполяция результатов исследований разных видов достаточно затруднена по причине существенных различий в рационах их питания, особенностей метаболизма, этиологии и патофизиологии заболеваний. Так, например, было проведено исследование, в ходе которого сравнивались концентрации эндогенных антиоксидантов у здоровых собак и кошек. (24) Выяснилось, что здоровые собаки имели значительно более высокие концентрации антиоксидантов (глутатиона, цистеина и аскорбата) по сравнению со здоровыми кошками. Это свидетельствует о наличии видовых различий в антиоксидантном гомеостазе. Полученные результаты интересны, но не вполне понятны, что подтверждает необходимость проведения новых исследований, направленных на уточнение роли окислительного стресса в период протекания разных болезней, а также терапевтической роли антиоксидантных добавок в ходе их лечения.

Системные заболевания

Было замечено, что больные собаки, госпитализированные в ветеринарные клиники, испытывали системный окислительный стресс, включавший снижение уровня эндогенных антиоксидантов (эритроцитарного глутатиона и сывороточного витамина Е) и повышение концентрации изопростана - маркера перекисного окисления липидов - в моче. (24, 25) Также было установлено, что кошки, страдавшие системными болезнями, демонстрируют повышенную концентрацию аскорбата по сравнению со здоровыми кошками. Это свидетельствует об ином эндогенном антиоксидантном профиле кошек во время течения болезни по сравнению с профилем больных собак или людей с системными заболеваниями. (24)

Заболевания печени

Установлено, что у собак и кошек со спонтанным заболеванием печени, так же, как и у людей в подобном состоянии, наблюдается снижение уровня глутатиона в печени. (26 - 28) Примерно 50% собак и кошек, страдающих воспалительными заболеваниями печени, показывают низкую концентрацию глутатиона в печени. (26) Такая же картина наблюдается у собак и при медном токсикозе, и при внепеченочном холестазе. (26) Результаты исследований, проводимых на людях, свидетельствуют о снижении концентрации глутатиона в печени при течении неспровоцированных заболеваний печени, а результаты исследований, проведенных на животных, свидетельствуют о снижении концентрации глутатиона в печени при наличии индуцированных гепатопатий. (29 - 32) Снижение уровня глутатиона происходит из-за совокупности следующих факторов: низкого базового уровня глутатиона, нарушения синтеза S-аденозилметионина (SAMe) в печени, усиления оттока глутатиона из печени, усиления утилизации глутатиона и снижения окислительно-восстановительной рециркуляции окисленного глутатиона.

Заболевания почек

Течение хронических болезней почек (ХБП) приводит у людей к образованию прооксидантной среды и окислительному стрессу. (33) У собак с ХБП по сравнению со здоровыми собаками изменяется концентрация витаминов в организме: наблюдается снижение уровня 25-гидроксихолекальциферола и фолиевой кислоты и повышение уровня аскорбата и витамина А. (34) У азотемических собак наблюдается увеличение мочевых маркеров окислительного стресса и повышенное соотношение малонового диальдегида (МДА) и креатинина в моче, коррелирующее с концентрацией креатинина в плазме крови и соотношением белка и креатинина в моче. (35) Кошки с ХБП I-IV стадий не демонстрируют существенных изменений в концентрации глутатионпероксидазы эритроцитов (GPx), сывороточного селена или общей антиоксидантной способности плазмы (TAC) по сравнению со здоровыми кошками. (36) Однако у кошек с ХБП IV стадии по сравнению со здоровыми кошками наблюдается повышение уровня глутатионпероксидазы в плазме крови, что свидетельствует об изменении ферментативной регуляции у кошек с более запущенным заболеванием. Так же, как и люди с ХБП, собаки и кошки, страдающие этим заболеванием, демонстрируют признаки окислительного стресса, который может способствовать развитию патологий, таких как: интерстициальный фиброз почек, гломерулосклероз, гломерулярную гипертензию, воспаление почек и снижение функции почек. (37)

Сердечно-сосудистые заболевания

У собак, страдающих стойкой сердечной недостаточностью, которая может быть обусловлена либо хронической болезнью клапанов, либо дилатационной кардиомиопатией, наблюдается значительное повышение уровня окисленного глутатиона, аскорбата и изопростана в плазме крови, что свидетельствует о наличии у собак с этими заболеваниями состояния окислительного стресса. (38) Установлено также, что концентрация витамина Е отрицательно коррелирует с тяжестью течения заболевания у собак, страдающих идиопатической дилатационной кардиомиопатией. (39) Измененные уровни антиоксидантов, вероятно, служат проявлением компенсаторной адаптации у собак с сердечной дисфункцией. Таким образом, можно предположить, что довольно-таки значительный контингент собак может извлечь пользу от потребления антиоксидантных добавок. До настоящего времени не было проведено ни одного существенного исследования по изучению и оценке эффективности применения антиоксидантных добавок к рациону собак, страдающих сердечно сосудистыми заболеваниями или стойкой сердечной недостаточностью. (40)

Неоплазия

Установлено, что роль, которую играют АФК в развитии онкологических заболеваний, сложна и многофакторна. Результаты недавно проведенных исследований подтвердили не только важную роль АФК в повреждении ДНК и опухолевом генезе, но и влияние АФК на биологию опухоли через их участие в модификации клеток, способствующей росту опухоли и появлению метастаз. (41) Результаты, полученные в ходе исследований, проводимых на людях, подтвердили повышение уровня циркулирующих маркеров окислительного стресса у онкологических больных. (42) Так, например, пациенты, страдающие раком молочной железы, легких или полости рта, демонстрировали повышение уровня циркулирующих маркеров перекисного окисления липидов. (43, 44)

Имеются свидетельства о наличии повышенного уровня маркеров перекисного окисления липидов (особенно малонового диальдегида) в сыворотке крови собак, страдающих разными формами онкологических заболеваний, по сравнению со здоровыми собаками. Иными словами, у собак с опухолевыми заболеваниями наблюдается окислительно-восстановительный дисбаланс или окислительный стресс. (45) В протестированной гетерогенной группе собак с диагностированной онкологией наиболее распространенными типами опухолей были рак молочной железы, тучноклеточная опухоль и остеосаркома.В других исследованиях были выявлены признаки окислительного стресса у собак со злокачественными опухолями молочной железы (46), опухолями тучных клеток (47) и лимфомами. (48) У собак с опухолями молочной железы не было зафиксировано изменений уровня сывороточных маркеров перекисного окисления липидов, но наблюдалось повышенная реактивность тиобарбитуровой кислоты (ТБАР) и сниженная концентрацию витамина Е в пораженной опухолью ткани. (46) На момент постановки диагноза у собак с лимфомой наблюдалось снижение концентрации витамина Е и повышение уровня таких окислительных маркеров, как изопростаны. У этих же животных зафиксировали повышенную активность глутатионпероксидазы. Названные показатели снова нормализовались после проведения курса химиотерапии и ремиссии заболевания. (48)

В отношении онкологических больных вопрос о преимуществах и рисках, связанных с кормлением их антиоксидантными добавками к рациону, остается спорным. Проведение курса антиоксидантной терапии в отношении онкологических больных осложняется тем, что традиционно применяемая химиотерапия и лучевая терапия достаточно успешно убивают опухолевые клетки за счет генерации АФК. В связи с этим возникает вопрос, не может ли одновременное проведение антиоксидантной терапии снизить эффективность традиционного и признанного лечения онкологических больных. (49-51)

Инфекционные / воспалительные заболевания

Данные, полученные в результате ряда исследований, свидетельствуют о наличии несомненной связи инфекционных и воспалительных заболеваний у собак и кошек с окислительным стрессом. Собаки, которые были экспериментально инфицированы Ehrlichia canis, после заражения показали повышение концентрации оксида азота, ТБАР и глутатионредуктазы в сыворотке крови, что свидетельствовало о возникновении у них окислительно-восстановительного дисбаланса. (52) Исследования показали, что у больных собак с острой формой гастроэнтерита, который был вызван собачьим парвовирусом, наблюдается повышение маркеров перекисного окисления липидов (например, малонового диальдегида эритроцитов). (53) Имеются данные, подтверждающие наличие окислительного стресса (т. е. повышенного уровня МДА в плазме крови) и снижение антиоксидантного резерва (т. е. снижение концентрации витамина Е в сыворотке крови) у собак, больных иммунно-опосредованной гемолитической анемией по сравнению со здоровыми собаками. (54)

В результате экспериментального исследования, проведенного на кошках, инфицированных вирусом иммунодефицита кошек, было установлено, что в течение первых 9-12 недель после заражения все больные животные демонстрировали повышение концентрации супероксиддисмутазы цельной крови (СОД) и глутатионпероксидазы. Эти показатели пришли в норму через 16 недель после начала заболевания. (55) В другом исследовании группа домашних кошек, заразившихся вирусом иммунодефицита кошек естественным путем и давших положительный ответ на пробы, но не проявлявших клинических признаков заболевания, сравнивалась со здоровыми кошками. Несмотря на отсутствие существенных изменений концентрации глутатиона эритроцитов или цистеина в плазме крови инфицированных вирусом иммунодефицита кошек, в ней наблюдалось повышение концентрации аскорбата. (24)

Вышеупомянутые исследования независимо друг от друга подтверждают, что кошки, зараженные вирусом иммунодефицита, испытывают окислительный стресс, как на острой, так и на хронической стадии инфекции. Однако, как было установлено, зараженные вирусом иммунодефицита кошки имеют антиоксидантный паттерн, совершенно иной по сравнению с паттерном ВИЧ-инфицированных людей. (56)

Эндокринопатии

Эндокринопатии человека связаны с наличием состояния окислительного стресса. Результаты ряда исследований подтверждают наличие показателей состояния окислительного стресса у собак и кошек, страдающих сахарным диабетом и кошачьим гипертиреозом. Установлено, например, что, по сравнению со здоровыми кошками контрольной группы, животные, страдающие сахарным диабетом, испытывали снижение концентрации супероксиддисмутазы в плазме крови, что соответствует повышению окислительного стресса у больных кошек. (57) В течение восьминедельного периода, последовавшего за изменением диеты животных на высокобелковую и низкоуглеродную диету, у кошек не наблюдалось существенных изменений концентрации супероксиддисмутазы, несмотря на повышение у них уровня глутатионпероксидазы. Страдающие сахарным диабетом собаки, независимо от того, насколько хорошо контролируется у них течение этого заболевания, демонстрируют повышенную активность каталазы эритроцитов в корреляции с тяжестью течения заболевания. Это подтверждает наличие у собак окислительного стресса при сахарном диабете. (58)

Кошачий гипертиреоз - это эндокринное заболевание пожилых кошек, которое чаще всего связано с развитием у них функциональной аденомы щитовидной железы. Возврат животных к эутиреоидному состоянию достигается после проведения им курса радио-йодной терапии. Во время гипертиреоза у кошек наблюдается перекисное окисление липидов, определяемое повышением концентрации изопростана в моче, которое нормализуется после проведения им курса радио-йодной терапии. (59) Следует отметить, что у гипертиреоидных кошек не наблюдается изменений в показателях по эндогенным антиоксидантам, концентрации глутатиона эритроцитов, аскорбату плазмы и витамину Е плазмы.

Токсикоз

Ацетаминофен является распространенным анальгетическим и жаропонижающим средством, которое иногда используется владельцами животных в неправильной дозировке, а иногда случайно проглатывается собаками и кошками, что приводит к возникновению у них состояния токсикоза. Изучение механизма развития ацетаминофенового токсикоза у собак и кошек осложняется наличием у этих животных межвидовых различий в метаболизме. Однако установлено, что у обоих видов снижение концентрации глутатиона способствует токсичности. (60-62) Основным антидотом для лечения ацетаминофенового токсикоза является введение дополнительного источника глутатиона в организм больного. В клинических условиях для лечения собак и кошек чаще всего используется N-ацетилцистеин (NAC). (63)

Антиоксидантные добавки

Получено значительное число доказательств, подтверждающих наличие окислительного стресса в патогенезе многих системных заболеваний, как у людей (2, 11), так и у животных. (24) Это подтверждает предположения о том, что кормление пациентов антиоксидантными добавками является рациональной терапией, направленной на блокирование образования активных форм кислорода, удаление активных форм кислорода из организма и усиление действия эндогенных антиоксидантов.

На сегодняшний день уже проведено значительное число клинических исследований по оценке действия антиоксидантных добавок на людей с различными заболеваниями. Однако результаты, полученные в ходе исследований, достаточно неоднородны. Это объясняется, в частности, отсутствием общепризнанной стандартной методики проведения такого рода исследований, стандартов в отношении характера и способа антиоксидантного вмешательства, дозировки антиоксидантного кормления, а также в отношении состава биологических маркеров для оценки результатов экспериментов. (64, 65) Еще меньше известно об особенностях окислительного стресса и применении антиоксидантных добавок в отношении животных – пациентов ветеринарных клиник. Имеющиеся сведения получены из нескольких узких экспериментальных и клинических исследований, а также из отчетов ветеринаров о лечении единичных пациентов.

Добавки глутатиона

Добавление глутатиона к рациону представляется логичным подходом к лечению пациентов, страдающих заболеваниями печени. Результаты ранее проведенных клинических исследований по оценке действия антиоксидантных добавок на людей, страдающих заболеваниями печени, сравнивать довольно трудно, поскольку большинство из этих исследований проводились на небольшом числе пациентов, их результаты неоднородны и, кроме того, нельзя исключить возможности наличия элемента предвзятостии. Тем не менее, в ряде клинических исследований и мета-анализов подтверждается успешное использование S-аденозилметионина, N-ацетилцистеина и силибинина для увеличения концентрации глутатиона в печени. Использование антиоксидантных добавок к рациону собак и кошек, страдающих заболеваниями печени, - по аналогии с человеком - является обычным явлением в ветеринарной практике, несмотря на то ,что проведено лишь очень малое число специфичных для этих видов животных клинических испытаний или мета-анализов.

S-аденозилметионин является донором метила, а также предшественником глутатиона. Он необходим для прохождения клеточных метаболических процессов, детоксикации и выработки антиоксидантов. В печени здорового человека обычно вырабатываются необходимые концентрации S-аденозилметионина и глутатиона. Однако у пациентов с заболеваниями печени низкие концентрации глутатиона способствуют повреждению гепатоцитов и прогрессированию заболевания. (26)

Результаты, полученные в ходе исследований, проводимых как на собаках, так и на кошках, показали, что пероральное введение аденозилметионина больным животным увеличивает у них концентрацию глутатиона. Введение увеличивало концентрацию глутатиона, как в печени, так и в эритроцитах у собак, проходивших курс лечения преднизолоном (66, 67), а также способствовало повышению уровня глутатиона у собак с ацетаминофеновым токсикозом. (68) У здоровых кошек, как показали результаты исследования, введение S-аденозилметионина увеличивало концентрацию глутатиона в печени и снижало маркеры системного окислительного стресса. (69) Имеются доказательства того, что у кошек с ацетаминофеновым токсикозом S-аденозилметионин оказывает защитное действие, ограничивая образование тела Хайнца и разрушение эритроцитов, а также повышая концентрацию глутатиона в печени больных животных. (70) В медицине человека введение S-аденозилметионина рекомендуется пациентам, проходящим курс лечения гепатотоксичности и холестатических заболеваний печени. (71) Клинически подтвердилось, что воздействие S-аденозилметиониновых добавок на собак и кошек аналогично их воздействию на людей.

Силибинин (расторопша) является признанным природным антиоксидантом, получаемым из цветущего растения семейства «астровых» и обладающим противовоспалительными и антифибротическими свойствами. Силибинин используется в качестве дополнительного препарата в терапии пациентов, страдающих хроническим, алкогольным или вирусным гепатитом, неалкогольным стеатогепатитом и циррозом печени. (72) Применение силибинина при лечении заболеваний печени у собак и кошек до сих пор не было подробно изучено, поскольку клинические исследования в этой области до сих пор не проводилось. Поэтому применение силибинина в ветеринарной практике осуществляется по аналогии с лечением гепатопатий в медицине человека и полагается при этом на результаты незначительного числа узких экспериментальных исследований, проведенных на собаках и кошках.

В одном из таких исследований, проведенном на собаках, подтверждается успешность применения силибинина в профилактике и / или лечении острых токсических состояний, включая токсикоз, вызванный грибами Аманита, и гентамицин-индуцированную нефротоксичность. (73) Силибинин препятствует связыванию гепатоцитов с фаллоидиновым токсином (токсический принцип при токсикозе, вызванном грибами Аманита), сводя к минимуму гепатотоксичность и токсикоз, вызванный грибами Аманита. (73) В ходе еще одного исследования собакам, получавшим в течение девяти дней гентамицин, одновременно добавляли к курсу лечения либо силибинин, либо физиологический раствор. Результаты показали, что снижение гентамицин-индуцированной нефротоксичности происходило активнее в группе собак, получавших добавки силибинина, чем в группе, где собаки получали физиологический раствор. (74)

Из результатов еще одного исследования понятно, что у здоровых кошек концентрация глутатиона гранулоцитов после применения силибинина существенно повышается, а также, что силибинин хорошо переносится этими животными при пероральном введении с биодоступностью 6-7%. (57) Другая группа исследователей сообщила, что у кошек, которым во время эксперимента в профилактических целях вводили силибинин в период лечения их ацетаминофеном, не было выявлено развития ацетаминофен-индуцированного токсикоза. (63)

Денамарин® - является комбинацией силибинина и S-аденозилметионина и часто эмпирически используется в качестве источника глутатиона при лечении собак и кошек, страдающих заболеваниями печени. Однако клинических исследований по изучению эффективности применения денамарина для лечения собак и кошек с такого рода заболеваниями до недавнего времени не проводилось.

В новом исследовании гетерогенную группу собак с диагнозом неоплазия, которым был прописан препарат ломустин для лечения этого заболевания, случайным способом разделили на две подгруппы. В контрольной подгруппе собаки продолжали проходить курс лечения ломустином, а собаки экспериментальной подгруппы стали получать ломустин в сочетании с денамарином. В результате эксперимента было установлено, что только 68% собак, получавших денамарин, испытывали повышение уровня печеночных ферментов, связанное с лечением ломустином, по сравнению с 85% собак, получавших только ломустин. (75) Таким образом, по результатам этого исследования был выявлен контингент собак, которые могут получить реальную пользу от профилактического добавления глутатиона к рациону в целях предотвращения возникновения ятрогенной гепатоксичности на фоне лечения ломустином.

N-ацетилцистеин (NAC) является ацетилированной разновидностью L-цистеина и используется в качестве источника тиола для пополнения внутриклеточного уровня цистеина и глутатиона. В медицине человека N-ацетилцистеин применяется при лечении острой гепатотоксичности (76), неалкогольного стеатогепатита (77, 78), алкогольного гепатита (79). Исследователи, изучавшие применение N-ацетилцистеина при лечении собак и кошек, сосредоточили свое внимание на практике лечения ацетаминофенотоксикоза у этих видов животных. Применение N-ацетилцистеина предусмотрено стандартом лечения и профилактики окислительного повреждения, связанного с ацетаминофен-индуцированной гепатотоксичностью у собак (62, 80) и метгемоглобинемией у кошек. (62)

Недавно было проведено исследование, в котором группу собак с дефицитом глутатиона поделили на две подгруппы. В одной из них собакам на протяжении 2-х суток (48 часов) давали добавку N-ацетилцистеина. По окончании эксперимента собаки, получавшие добавку, продемонстрировали стабилизацию концентрации глутатиона в эритроцитах по сравнению с собаками контрольной подгруппы, у которых наблюдалось дальнейшее снижение глутатиона в эритроцитах. Однако результаты эксперимента также показали, что краткосрочная добавка N-ацетилцистеина не устраняла системного окислительного состояния, не улучшала концентрацию витамина Е в сыворотке крови и не влияла на отдаленные результаты лечения. Для выяснения, принесет ли более длительная или комбинированная антиоксидантная терапия пользу больным собакам, необходимы дальнейшие исследования.

Витамин Е

Снижение концентрации витамина Е в организме человека имеет отношение к хроническими заболеваниям печени различной этиологии. В медицине человека остается спорным вопрос о реальной клинической пользе применения витамина Е при лечении гепатобилиарных заболеваний. (81) Тем не менее, результаты, полученные в ходе недавнего исследования, свидетельствуют о пользе, связанной с применением витамина Е при лечении неалкогольного стеатогепатита. (82) Вопросы о влиянии сниженной концентрации витамина Е на здоровье собак и кошек, а также об успешности использования этого витамина в лечении заболеваний печени у этих видов животных изучены еще достаточно слабо. Однако, несмотря на скудость имеющихся подтвержденных данных о пользе витамина Е для собак и кошек, страдающих заболеваниями печени, его часто эмпирически применяют в ветеринарной практике лечения такого рода заболеваний. Ниже будут вкратце изложены опубликованные результаты отдельных исследований об использовании витамина Е в практике лечения заболеваний печени у собак.

Результаты одного из экспериментальных исследований свидетельствуют о пользе применения добавок витамина Е в практике лечения заболеваний печени, вызванных ишемией, у собак. В этом исследовании собаки с гипоксией, вызванной в экспериментальных целях, будучи анестезированы, показали резкое снижение концентрации витамина Е в плазме крови и печени. (83) В настоящее время опубликованы результаты единственного клинического исследования, в котором витамин Е использовался для лечения собак со спонтанным заболеванием печени. В ходе этого исследования группу собак, страдавших хроническим воспалительным заболеванием печени, поделили на две подгруппы. Собаки из экспериментальной подгруппы в ходе лечения получали витамин Е, тогда как собаки контрольной группы его не получали. По результатам эксперимента ясно, что у собак, получавших добавки витамина Е, наблюдалось значительное увеличение концентрации витамина Е в сыворотке крови и печени, повышение концентрации глутатиона и снижение АЛТ, а у собак из контрольной группы этого не происходило. (84)

Добавки витамина Е также могут играть определенную роль в лечении или профилактике острого лекарственного токсикоза (например, при реакциях на ацетаминофен, тетрациклин, гентамицин). В экспериментальном исследовании витамин Е в сочетании с цистеином был использован для успешного снижения у кошек состояния окислительного стресса, индуцированного ацетаминофеном. (85) Еще в одном случае, по сообщениям исследователей, витамин Е в сочетании с селеном был использован в терапевтических целях для лечения кошки с выраженным повышением АЛТ, предположительно вторичным по отношению к вызванной тетрациклином гепатотоксичности. (86) В экспериментальном исследовании собаки, которых лечили гентамицином в течение девяти дней, были поделены на две подгруппы. Собаки контрольной подгруппы не получали никаких добавок в курсе терапии, но получали физиологический раствор (как в эксперименте с силибинином). Собаки же из экспериментальной подгруппы получали добавки витамина Е. В ходе эксперимента было установлено, что у собак, получавших витамин Е, наблюдалось снижение индуцированной гентамицином нефротоксичности, а у собак, получавших физиологический раствор, этого не наблюдалось. (39)

Диетические антиоксиданты / витамины

Обоснование использования витаминов / пищевых антиоксидантов (например, витаминов А, С, Е, бета-каротина, необходимых жирных кислот и полифенолов) связано с необходимостью определения сбалансированной дозы антиоксидантов, которые бы действовали непосредственно как поглотители свободных радикалов для уменьшения окислительных повреждений, а также индуцировали бы эндогенные антиоксиданты и восстанавливающие ферменты. (40, 87, 88) Недавний мета-анализ клинических исследований по оценке действия антиоксидантных добавок в терапии заболеваний человека показал, что добавки витаминов и микроэлементов в терапии болезней способны не только поддерживать антиоксидантную систему защиты организма, но и снижать вероятность летальных исходов ряда заболеваний. (89) Так же, как в медицине человека, диетические антиоксидантные / витаминные добавки к рациону могут приносить реальную пользу при лечении кошек и собак, страдающих различными заболеваниями. Наибольшую пользу от потребления пищевых антиоксидантов могут извлечь собаки и кошки, испытывающие хронический окислительный стресс, в том числе при хронических заболеваниях почек (90-92); собаки с сердечной недостаточностью (40); собаки с хроническими воспалительными заболеваниями (например, с иммунно-опосредованной гемолитической анемией); собаки и кошки, страдающие диабетом; кошки, инфицированные вирусом иммунодефицита кошек.

Многие исследования антиоксидантов у пациентов с ХБП в медицине человека дали неоднозначные результаты. (93) Тем не менее, в ряде узких исследований пользы применения антиоксидантных добавок (например, витаминов А, С, Е и бета-каротина) при лечении пациентов с преддиализной ХБП было отмечено, что применение антиоксидантных добавок способно посредством общего снижения концентрации креатинина в сыворотке крови замедлять прогрессирование заболевания почек до терминальной стадии. (94) Интересно, что, по результатам исследований понятно, что диеты, дополненные витаминами А, С и бета-каротином, снижали также маркеры окислительного стресса у кошек с хронической болезнью почек. (91) В лечении собак витамин Е в сочетании с омега-3 полиненасыщенными жирными кислотами используется для уменьшения клубочковой гипертензии, протеинурии и минимизации активности медиаторов воспалительных процессов. (90, 91) Основываясь на данных, полученных в результате ряда исследований, можно предположить, что собаки и кошки с ХБП являются наиболее вероятным контингентом пациентов ветеринарных клиник, которые могут получать реальную клиническую пользу от кормления их диетическими антиоксидантными/витаминными добавками.

Резюме

Так же, как у человека, измененное окислительно-восстановительное состояние у собак и кошек связано с некоторыми заболеваниями. У собак эндогенные концентрации антиоксидантов во время болезни во многом напоминают изменения, отмеченные у людей. Вопреки ожиданиям, эндогенные концентрации антиоксидантов у здоровых кошек и изменения в эндогенных антиоксидантах у кошек во время болезни оказались уникальными и присущими именно этому виду, что затрудняет возможность межвидовых сравнений и экстраполяций.

Роль, которую играют антиоксидантные добавки в лечении пациентов ветеринарных клиник, остается малоизученной, что затрудняет возможность давать какие-либо рекомендации в этой области практикующим ветеринарам. Наибольшее количество доказательств в поддержку использования глутатионовых добавок получено в ходе лечения собак и кошек с заболеваниями печени или ацетаминофеновым токсикозом. Однако продолжительность приема добавок такими животными остается чисто эмпирической. Пользу от потребления антиоксидантных добавок могут извлечь также собаки и кошки, которые страдают хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями, хроническими воспалительными заболеваниями и сахарным диабетом. Применение антиоксидантных добавок для лечения пациентов с неоплазией остается спорным.

В целом, наше понимание окислительного стресса и пользы от применения антиоксидантных добавок у здоровых и больных животных находится пока что в зачаточном состоянии. Применение антиоксидантных добавок в ходе лечения больных собак и кошек остается в значительной степени экстраполяцией – перенесением практики медицины человека на ветеринарную практику, и основано на результатах ограниченного числа экспериментальных исследований, клинических исследований, а также отчетах практикующих ветеринаров о единичных случаях лечения конкретных заболеваний. Имеющиеся в нашем распоряжении научно обоснованные данные, полученные в отношении лечения собак и кошек с применением антиоксидантных добавок, подчеркивают необходимость проведения отдельного для каждого из видов и специфичного для каждого конкретного заболевания клинического исследования. Целью таких исследований должна стать более точная оценка роли окислительного стресса во время заболеваний и терапевтической роли антиоксидантных добавок в ходе лечения этих заболеваний.


Ссылки на использованную литературу:
1. Temple MD, Perrone GG, Dawes IW. Сложные клеточные реакции на активные формы кислорода. Тенденции клеточной биологии. 2005;15:319-326.
2. Roth E, Manhart N, Wessner B. Оценка антиоксидантного статуса у тяжелобольных пациентов. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004;7:161-168.
3. McMichael MA. Окислительный стресс, антиоксиданты и оценка окислительного стресса у собак и кошек. J Am Vet Med Assoc. 2007;231:714-720.
4. De Rosa SC, Zaretsky MD, Dubs JG,и соавт. N-ацетилцистеин восполняет глутатион при ВИЧ-инфекции. Eur J Clin Invest. 2000;30:915-929.
5. Lovat R, Preiser JC. Антиоксидантная терапия в условиях интенсивной терапии. Curr Opin Crit Care. 2003;9:266-270.
6. Goode HF, Cowley HC, Walker BE, и соавт. Снижение антиоксидантного статуса и повышение перекисного окисления липидов у больных септическим шоком и вторичной органной дисфункцией. Crit Care Med. 1995;23:646-651.
7. Bonham MJ, Abu-Zidan FM, Simovic MO и др. Раннее истощение аскорбиновой кислоты связано с тяжестью острого панкреатита. Br J Surg. 1999;86:1296-1301.
8. Schorah CJ, Downing C, Piripitsi A, и др. Общая концентрация витамина С, аскорбиновой кислоты и дегидроаскорбиновой кислоты в плазме крови тяжелобольных пациентов. Am J Clin Nutr. 1996;63:760-765.
9. Borrelli E, Roux-Lombard P, Grau GE, и соавт. Плазменные концентрации цитокинов, их растворимых рецепторов и витаминов-антиоксидантов позволяют прогнозировать развитие полиорганной недостаточности у пациентов группы риска. Crit Care Med. 1996;24:392-397.
10. Leff JA, Parsons PE, Day CE, и соавт. Антиоксиданты сыворотки крови как предикторы респираторного дистресс-синдрома взрослых у больных сепсисом. Ланцет. 1993;341:777-780.
11. Nathens AB, Neff MJ, Jurkovich GJ, и соавт. Рандомизированное проспективное исследование антиоксидантных добавок у тяжелобольных хирургических пациентов. Ann Surg. 2002;236: 814-822.
12. Dominguez C, Ruiz E,Gussinye M и др. Окислительный стресс в начале и на ранних стадиях сахарного диабета 1 типа у детей и подростков. Лечение диабета. 1998;21:1736-1742.
13. Kretzschmar M, Pfeiffer L, Schmidt C, с соавт. Плазменные уровни глутатиона, альфа-токоферола и перекисей липидов у политравматизированных пациентов: доказательства стимулирующего влияния ФНО альфа на синтез глутатиона. Exp Toxicol Pathol. 1998;50: 477-483.
14. Ong-awyooth L, Ong-ajyooth S, Tiensong K и др. Уменьшенные поглотители свободных радикалов и хроническая почечная недостаточность. J Med Assoc Thai. 1997;80:101-108.
15. Trepanier LA, Yoder AR, Bajad S, и др. Дефицит аскорбата плазмы связан с нарушением восстановления сульфаметокс-азол-нитрозо при ВИЧ-инфекции. J синдром приобретенного иммунного дефицита. 2004;36:1041-1050.
16. Willcox JK, Ash SL, Catignani GL. Антиоксиданты и профилактика хронических заболеваний. Crit Rev Food Sci Nutr. 2004;44:275295.
17. Lyons J, Rauh-Pfeiffer A, Ming-Yu Y, и соавт. Метаболизм цистеина и синтез глутатиона в цельной крови у детей с сепсисом. Crit Care Med. 2001;29:870-877.
18. Loguercio C, Del Vecchio Blanco F, Nastasi A и др. Может ли прием пищи влиять на уровень аминокислот в плазме крови при циррозе печени? Dig Liver Dis . 2000;32:611-616.
19. Rahman SH, Ibrahim K, Larvin M, и др. Ассоциация полиморфизмов генов антиоксидантных ферментов и глутатионного статуса с тяжелым острым панкреатитом. Гастроэнтерология. 2004; 126:1312-1322.
20. Droge W, Breitkreutz R. Глутатион и иммунная функция. Труды общества питания. 2000;59:595-600.
21. Basu S. Изопростаны: новые биологически активные продукты перекисного окисления липидов. Свободный радикал рез. 2004;38:105-122.
22. Morrow JD, Roberts LJ. Изопростаны-уникальные биологически активные продукты перекисного окисления липидов. Рез. Прогр Липидов 1997;36:1-21.
23. Fischer UM, Cox Jr CS. Allen SJ., и соавт. Антиоксидант N-ацетилцистеин сохраняет функцию миокарда и уменьшает окислительный стресс после остановки сердца. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;126: 1483148-8.
24. Viviano KR, Lavergne SN, Goodman L и др. Концентрация глутатиона, цистеина и аскорбата у клинически больных собак и кошек. J Vet Intern Med. 2009;23:250-257.
25. Viviano KR, VanderWielen B. Влияние добавок N-ацетилцистеина на внутриклеточный глутатион, изопростаны мочи, клинический балл и выживаемость у госпитализированных больных собак. J Vet Intern Med. 2013;27:250-258.
26. Center SA, Warner KL, Erb HN. Концентрация глутатиона в печени у собак и кошек с естественным заболеванием печени. Am J Vet Res. 2002;63:1187-1197.
27. Spee B, Arends B, van den Ingh TS, и др. Метаболизм меди и окислительный стресс при хронических воспалительных и холестатических заболеваниях печени у собак. J Vet Intern Med. 2006;20:1085-1092.
28. Spee B, Mandigers PJ, Arends B, и соавт. Дифференциальная экспрессия медьассоциированных и связанных с окислительным стрессом протеинов в новом варианте медного токсикоза у доберман-пинчеров. Комп Гепатол. 2005;4:3.
29. Lieber CS. Взаимосвязь между питанием, употреблением алкоголя и заболеваниями печени. Алкоголь восстанавливает здоровье. 2003;27:220-231.
30. Mato JM, Corrales F, Martin-Duce A., и соавт. Механизмы и последствия нарушения транссульфурационного пути при заболеваниях печени. Часть I. Биохимические последствия. Наркотики. 1990;40 (дополнение 3): 58-64.
31. Pisi E, Marchesini G. Механизмы и последствия нарушения транссульфурационного пути при заболеваниях печени. Часть II. Клинические последствия и потенциал фармакологического вмешательства при циррозе печени. Медикаменты. 1990;40 (дополнение 3): 65-72.
32. Siegers CP, Hubscher W, Younes M. Активность глутатион-S-трансферазы и GSH-пероксидазы в состоянии истощения GSH, приводящего к перекисному окислению липидов в печени крыс. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1982;37:163-169.
33. Agarwal R. Провоспалительные эффекты окислительного стресса при хронической болезни почек: роль дополнительной блокады ангиотензина II. Am J Physiol Renal Physiol. 2003;284:F863-F869.
34. Galler A, Tran JL, Krammer-Lukas S, с соавт. Витаминный уровень крови у собак с хронической болезнью почек. Vet J. 2012;192: 226-231.
35. Buranakarl C, Trisiriroj M, Pondeenana S и др. Взаимосвязь между маркерами окислительного стресса и характеристиками эритроцитов у собак c почечной азотемией. Res Vet Sci. 2009;86:309-313.
36. Krofic Zel M, Tozon N, Nemec Svete A. Активность глутатионпероксидазы плазмы и эритроцитов, концентрация селена в сыворотке крови и общая антиоксидантная способность плазмы у кошек с I-IV стадиями хронической болезни почек. J Vet Intern Med. 2014;28: 130-136.
37. Brown SA. Окислительный стресс и хроническая болезнь почек. Vet Clin N Am Sm An Pract. 2008;38 (vi): 157-166.
38. Freeman LM, Rush JE, Milbury PE и др. Антиоксидантный статус и биомаркеры окислительного стресса у собак с застойной сердечной недостаточностью. J Vet Intern Med. 2005;19:537-541.
39. Freeman LM, Brown DJ, Rush JE. Оценка степени окислительного стресса и концентрации антиоксидантов у собак с идиопатической дилатационной кардиомиопатией. J Am Vet Med Assoc.1999;215:644-646.
40. Sagols E, Priymenko. Окислительный стресс у собак с сердечной недостаточностью: роль пищевых жирных кислот и антиоксидантов. Vet Med Int. 2011;2011:180206.
41. Sharifi N. Комментарий: антиоксиданты от рака: новые трюки для старой собаки? Онколог. 2009;14:213-215.
42. Halliwell B. Окислительный стресс и рак: продвинулись ли мы вперед? Biochem J. 2007;401: 1-11.
43. Chole RH, Patil RN, Basak A, и соавт. Оценка содержания малонового диальдегида в сыворотке крови при раке полости рта и предраке и его ассоциации со здоровыми людьми, полом, злоупотреблением алкоголем и табаком. J Cancer Res Ther. 2010;6:487-491.
44. Gonenc A, Ozkan Y, Torun M,и др. Уровни малонового диальдегида (МДА) в плазме крови у больных раком молочной железы и легких. Clin Pharm Ther. 2001;26:141-144.
45. Macotpet A, Suksawat F, Sukon P, и соавт. Окислительный стресс у собак c онкологией оценивали путем измерения содержания малонового диальдегида в сыворотке крови. BMC vet res. 2013;9: 101.
46. Karayannopoulou M, Fytianou A, Assaloumidis N, и др. Маркеры перекисного окисления липидов и уровня альфа-токоферола в крови и опухолевой ткани собак со злокачественными опухолями молочной железы. Vet Clin Pathol. 2013;42:323-328.
47. Finotello R, Pasquini A, Meucci V и др. Оценка окислительно-восстановительного статуса у собак, пораженных тучноклеточной опухолью.
48. Winter JL, Barber LG, Freeman L,и соавт. Антиоксидантный статус и биомаркеры окислительного стресса у собак с лимфомой. J Vet Intern Med. 2009;23:311-316.
49. Block KI, Koch AC, Mead MN,соавт. Влияние антиоксидантных добавок на химиотерапевтическую эффективность: систематический обзор данных рандомизированных контролируемых исследований. Лечение Рака Rev. 2007;33: 407-418.
50. D’Andrea GM. Следует избегать использования антиоксидантов во время химиотерапии и лучевой терапии. CA Cancer J Clin.2005;55:319-331.
51. Moss RW. Влияют ли антиоксиданты на лучевую терапию рака? Integr Cancer Ther. 2007;6:281-292.
52. Da Silva AS, Munhoz TD, Faria JL, и соавт. Повышение уровня оксида азота и окислительного стрессаПовышение оксида азота и окислительного стресса у собак, экспериментально инфицированных Ehrlichia canis: влияние на патогенез заболевания. Vet Microbiol. 2013;164:366-369.
53. Panda D, Patra RC, Nandi S, с соавт. Показатели окислительного стресса при гастроэнтерите у собак с парвовирусной инфекцией . Res Vet Sci. 2009;86:36-42.
54. Pesillo SA, Freeman LM, Rush JE. Оценка перекисного окисления липидов и концентрации витамина Е в сыворотке крови у собак с иммуноопосредованной гемолитической анемией .Am J Vet Res. 2004;65:1621-1624.
55. Webb C, Lehman T, McCord K, и др. Окислительный стресс во время острой ВИЧ- инфекции у кошек. Vet Immunol Immunopathol. 2008; 122:16-24.
56. Sbrana E, Paladini A, Bramanti E,и др. Количественное определение восстановленного глутатиона и цистеина у больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Электрофорез. 2004;25:1522-1529.
57. Webb CB, Falkowski L. Окислительный стресс и врожденный иммунитет у кошачьих больных сахарным диабетом: роль питания.J Feline Med Surg. 2009;11: 271-276.
58. Chansaisakorn W, Sriphavatsarakorn P, Sopakdittapong P, и др. Окислительный стресс и интраэритроцитарные концентрации натрия и калия у собак с диабетом. Vet Res Commun.2009;33:67-75.
59. Branter E, Drescher N, Padilla M, и др. Антиоксидантный статус у гипертиреоидных кошек до и после лечения радиоиодином. J Vet Intern Med. 2012;26:582-588.
60. Gum SI, Cho MK. Последние новости о гепатотоксичности парацетамола: роль Nrf2 в гепатопротекторном действии. Toxicol Res. 2013; 29: 165-172.
61. McConkey SE, Grant DM, Cribb AE. Роль парааминофенола в индуцированной ацетаминофеном метгемоглобинемии у собак и кошек. J Vet Pharmacol Ther. 2009;32:585-595.
62. Villar D, Buck WB, Gonzalez JM. Ибупрофен, аспирин и ацетаминофен токсикоз и лечение у собак и кошек. Vet Hum Toxicol. 1998;40:156-162.
63. Avizeh Р Наджафзаде Н, Razijalali м, и соавт. Оценка профилактических и терапевтических эффектов силимарина и N ацетилцистеина при индуцированной ацетаминофеном гепатотоксичности у кошек. J Vet Pharmacol Ther. 2010;33:95-99.
64. Halliwell B. Oxidative Stress, Nutrition and Health: экспериментальные стратегии оптимизации потребления питательных антиоксидантов у людей. Free Radic Res. 1996;25:57-74.
65. Hermans N, Cos P, Maes L, и соавт. Проблемы и подводные камни в исследованиях антиоксидантов. Curr Med Chem. 2007. 2007;14:417-430.
66. Center SA. Хроническая болезнь печени: современные представления о механизмах заболевания. Sm An Pract. 1999;40:106-114.
67. Center SA. Метаболическая, антиоксидантная, нутрицевтическая, пробиотическая и фитотерапевтическая терапия, связанная с лечением гепатобилиарных расстройств. Vet Clin N Am Sm An Pract. 2004;34 (vi): 67-172.
68. Wallace KP, Center SA, Hickford FH, и др. S-аденозилметионин (SAMe) для лечения токсичности ацетаминофена у собаки. J am an hosp assoc. 2002;38:246-254.
69. Center SA, Randolph JF, Warner KL и др. Изучено влияние S-аденозилметионина на клиническую патологию и окислительно-восстановительный потенциал эритроцитов, печени и желчи у клинически нормальных кошек. J Vet Intern Med. 2005;19:303-314.
70. Webb CB, Twedt DC, Fettman MJ и др. S-аденозилметионин (SAMe) в модели окислительного повреждения ацетаминофена кошек. J feline med surg. 2003;5: 69-75.
71. Frezza M, Терпин MM, Peri A. S-аденозил-L-метионин (SAMe) и его применение в гепатологии. Minerva Gastroenterol Dietol. 1992; 38: 145-151.
72. Hackett ES, Twedt DC, Gustafson DL. Расторопша молочная и ее производные соединения: обзор возможностей лечения заболеваний печени. J Vet Intern Med. 2013;27: 10-16.
73. Saller R, Meier R, Brignoli R. Применение силимарина в лечении заболеваний печени. Медикаменты. 2001; 61: 2035-2063.
74. Varzi HN, Esmailzadeh S, Morovvati H, с соавт. Влияние силимарина и витамина Е на гентамицин индуцированную нефротоксичность у собак. J Vet Pharmacol Ther. 2007;30:477-481.
75. Skorupski KA, Hammond GM, Irish AM, et al. Проспективное рандомизированное клиническое исследование, оценивающее эффективность денамарина для профилактики CCNU-индуцированной гепатопатии у собак с опухолями. J Vet Intern Med. 2012; 25: 838-845.
76. Tsai CL, Chang WT, Weng TI и др. Протокол нацетилцистеина, ориентированный на пациента, при острой интоксикации ацетаминофеном. Clin Ther. 2005;27:336-341.
77. de Oliveira CP, de Lima VM, Simplicio FI, et al. Профилактика и реверсия алкогольного стеатогепатита у мышей OB/OB с помощью лечения S-нитрозо-N-ацетилцистеином. J Am Coll Nutr. 2008;27:299-305.
78. Pamuk GE, Sonsuz A. N-ацетилцистеин при лечении неалкогольного стеатогепатита. J Gastroenterol Hepatol. 2003;18: 1220-1221.
79. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, et al. Глюкокортикоиды плюс N-ацетилцистеин при лечении тяжелого алкогольного гепатита. N Engl J Med. 2009; 365:1781 - 1789.
80. MacNaughton SM.Токсикоз ацетаминофена у далматинца. Can Vet J. 2003; 44: 142-144.
81. Singal AK, Jampana SC, Weinman SA. Антиоксиданты в качестве терапевтических средств при заболеваниях печени. Liver Int. 2011;31:1432-1448.
82. Pacana T, Sanyal AJ.. Витамин Е и неалкогольная жировая болезнь печени. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2012;15:641-648.
83. EA, Abo-Ollo MM, Helmy MH и др. Изменения в защите от свободных радикалов в печени и плазме собаки во время гипоксии и/или анестезии галотаном. Toxicol. 1998;128:25-34.
84. Steiner JM, Williams DA, Twedt DC. Сульфатированные и несульфатированные желчные кислоты мочи как диагностический тест на заболевания печени у кошек. J Vet Intern Med. 2003;17:605.
85. Hill AS, Rogers QR, O 'Neill SL, et al. Эффекты пищевых антиоксидантных добавок до и после перорального заражения ацетаминофеном у кошек. Am J Vet Res. 2005;66:196-204.
86. Kaufman AC, Greene CE. Повышенная активность аланинтрансаминазы, связанная с введением тетрациклина у кошки. J Am Vet Med Assoc. 1993; 202: 628-630.
87. Halliwell B. Свободные радикалы и антиоксиданты: обновление личного взгляда. Nutr Rev. 2012; 70: 257-265.
88. Kalyanaraman B. Обучение основам окислительно-восстановительной биологии студентов-медиков и аспирантов: окислители, антиоксиданты и механизмы заболеваний. Redox Bol. 2013; 1: 244-257.
89. Heyland DK, Dhaliwal R, Suchner U, et al. Антиоксидантные питательные вещества: систематический обзор микроэлементов и витаминов у критически больных пациентов. Intensive Care Med. 2005; 31: 327-337.
90. Brown SA, Brown CA, Crowell WA и др. Полезные эффекты постоянного введения диетических Omega-3 полиненасыщенных жирных кислот у собак с почечной недостаточностью. J Lab Clin Med.1998;131:447-455.
91. Brown SA, Brown CA, Crowell WA и др. Влияние диетических добавок полиненасыщенных жирных кислот на раннюю почечную недостаточность у собак. J Lab Clin Med. 2000; 135: 275-286.
92. Yu S, Paetau-Robinson I. Пищевые добавки витаминов E и C и бета-каротина снижают окислительный стресс у кошек с почечной недостаточностью. Vet Res Commun. 2006;30:403-413.
93. Galle J, Seibold S. Пришло ли время использовать антиоксидантную терапию у пациентов с уремией? .Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1452-1455.
94. Jun M, Venkataraman V, Razavian M, et al. Антиоксиданты при хроническом заболевании почек. Cochrane Database Syst Rev. 2013;10:CD008176.