Аминокислоты для оптимального синтеза кишечного муцина (слизи) и защиты кишечника в здоровом и патологическом состояниях

Аминокислоты для оптимального синтеза кишечного муцина (слизи) и защиты кишечника в здоровом и патологическом состояниях

Департамент питания и здравоохранения Лозанна, Швейцария
Электронная почта: magali.faure@rdls.nestle.com

Список сокращений
ASR: Cкорость абсолютного синтеза ( Absolute Synthesis Rate)
ВЗК: Воспалительные заболевания кишечника
FSR: Скорость фракционного синтеза (Fractional Synthesis Rate)
MUC2: Муцин-2 ген
Muc2: Муцин-2 протеин

Обзор

Требования к количественному и качественному аминокислотному составу определены для здоровых животных. В патологических ситуациях, включая воспаление кишечника, защита организма связана с анаболическими реакциями, вовлекающими внутренние органы и особенно кишечник. Процессы защиты и восстановления кишечника резко увеличивают скорость синтеза белков, участвующих в барьерной функции кишечника, таких как муцины. Увеличивается потребность в специфических аминокислотах, в частности тех которые содержатся в муцинах. Питание для здоровых животных в этой ситуации не подходит. Увеличение содержания треонина, серина, пролина и цистеина в питании необходимо для того, чтобы повысить синтез муцина и усилить неспецифическую кишечную барьерную функцию.

Введение

Желудочно-кишечный тракт является одним из наиболее активных в метаболическом отношении органов организма, что отражает его многочисленные важнейшие биологические функции. В то время как желудочно-кишечный тракт составляет от 3% до 6% массы тела млекопитающих, на его долю приходится более 20% оборота белка всего тела. Это происходит главным образом из-за высокой скорости синтеза белка и непрерывной высокой секреторной активности. Таким образом повышается необходимость в определенных аминокислотах, необходимых для синтеза белка. Такое высокое требование было приписано поддержке неспецифического кишечного барьера, в частности синтеза кишечных Муцинов. Воспаление способствует повышению синтеза белка в кишечнике и, следовательно, расхода определенных аминокислот. В этом контексте для поддержания или восстановления целостности и функций кишечного барьера требуется адекватный контроль питания.

Неиммунный кишечный барьер

Защита кишечника обеспечивается как кишечной иммунной системой, так и физическим, неиммунным кишечным барьером. Кишечный барьер обеспечивает защиту от внешней среды (кишечных патогенов, вредных агентов и др.) пока происходит адекватная абсорбция питательных веществ для снабжения ими всего организма. Нормальная функция барьера базируется на близком взаимодействии нескольких компонентов. Ключевыми компонентами являются: равновесие комменсальной кишечной микробиоты, которая противодействует адгезии потенциально патогенных бактерий; слой кишечной слизи, который покрывает и защищает эпителиальные клетки; сам кишечный эпителий, обеспечивающий разделение между внутрипросветным содержимым и нижележащими тканями; клетки Панэта, продуцирующие антимикробные пептиды; плотные контакты между эпителиальными клетками, способствующие модуляции парацеллюлярных путей; и кишечная нервная система, недавно признанная ключевым регулятором целостности эпителиального барьера.

Сложные регуляторные механизмы обеспечивают тонкое равновесие между различными компонентами неиммунного кишечного барьера. Оптимальная диетическая поддержка имеет решающее значение для обеспечения кишечного гомеостаза, способствуя поддержанию здоровья всего организма и предотвращая заболевания, связанные с желудочно-кишечным трактом.

Состав и роль кишечной слизи

Желудочно-кишечный эпителий покрыт вязкоупругим гелеобразным слоем слизи, состоящим из: сложной смеси гликопротеинов, называемых муцинами; пептидов, включая трефойловый пептид (фактор "трилистника") и антимикробные пептиды; воды; макромолекул, таких как секреторный иммуноглобулин А; электролитов; микроорганизмов; и отшелушенных клеток. Гелеобразная слизь представляет собой первую линию врожденной защиты хозяина; одной из его основных функций является защита эпителиальных поверхностей от механических нагрузок и воздействия пищеварительных соков, микроорганизмов и токсинов. Его защитный эффект напрямую связан с его толщиной и составом. Уникальная защитная способность гелеобразной слизи обусловлена, в частности, высоким содержанием гликопротеинов, которые непрерывно синтезируются и секретируются бокаловидными клетками кишечника и эпителиальными клетками слизистой оболочки по всему желудочно-кишечному тракту.

Толщина слоя слизи, ее состав и защитное действие изменяются в желудочно-кишечном тракте по всей его длине в результате дифференциальной выработки различных отдельных Муцинов и динамического баланса между анаболическими (экспрессия, синтез и секреция из бокаловидных клеток) и катаболическими (физическая и протеолитическая деградация) процессами. В желудке и толстой кишке определяется самый толстый слой слизи, необходимый для того, чтобы обеспечить хорошую защиту от кислого субстрата (желудок) и микробиоты (толстая кишка). В тонком кишечнике – напротив, он самый тонкий, вероятно, чтобы не препятствовать усвоению питательных веществ.

Внутренний, прочно прикрепленный слой слизи, состоящий из мембраносвязанных Муцинов, прилипает к апикальной стороне эпителиальных клеток и способствует образованию гликокаликса, полисахаридного матрикса, покрывающего поверхность эпителиальных клеток кишечника.

Растворимый, слабо прикрепленный наружный слой слизи, состоящий из секретируемых гелеобразующих Муцинов, покрывает внутренний слой слизи. Этот растворимый слой способствует созданию и поддержанию баланса комменсальной микробиоты, которая противостоит потенциально патогенным бактериям.

Характеристика кишечных Муцинов

На сегодняшний день идентифицирован 21 ген муцина, из которых 15 экспрессируются в желудочно-кишечном тракте человека. Муцины кишечника обладают некоторыми особенностями строения. Это обычно крупные полипептиды (10% -20% от общей массы муцина), которые очень сильно гликозилированы (до 80% -90% от массы муцина). Олигосахаридные боковые цепи в основном состоят из N-ацетилгалактозамина, N-ацетилглюкозамина, галактозы и фукозы, связанных преимущественно с сериновыми и треониновыми остатками муцинового полипептидного ядра через O-гликозидные связи. Посттрансляционные модификации, включая сиалирование и сульфатирование, завершают макромолекулу.

Размер полипептида муцина обычно колеблется от 200 КДА до 900 КДА, за исключением слюнной формы MUC7 (39 КДА). По сравнению с другими белками млекопитающих муцины особенно обогащены аминокислотами треонином, серином и пролином, которые составляют до 28%, 14% и 13% соответственно от общего аминокислотного состава Муцинов. Для сравнения, среднее содержание треонина в белках организма колеблется от 3% до 7% от общего количества аминокислот. Остатки треонина, серина и пролина концентрируются в центральных тандемных повторах PTS (proline, threonine, serine), состоящих из консервативных последовательностей, повторенных примерно 100 раз. Насыщенные цистеином домены также присутствуют на полипептидах муцина. Они позволяют муцинам собираться в гомо-олигомеры через межмолекулярные дисульфидные связи, образованные между богатыми цистеином доменами, которые придают вязкоупругое защитное свойство гелеобразной слизи.

Среди 15 Муцинов, экспрессируемых в желудочно-кишечном тракте человека, MUC2, MUC5AC, MUC5B, MUC6, MUC7 и MUC19 секретируются в основном специализированными бокаловидными клетками. В тонком и толстом кишечнике MUC2 является преобладающим гелеобразующим муцином. Его важная роль в защите эпителия толстой кишки от колита была четко продемонстрирована на модели мышей с дефицитом Muc2. MUC1, MUC3A, MUC3B, MUC4, MUC12, MUC13, MUC15, MUC16 и MUC17 являются мембраносвязанными муцинами, экспрессируемыми клетками эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта человека.

В тонком и толстом кишечнике MUC3, MUC4, MUC13 и MUC17 являются преобладающими мембраносвязанными формами. Они простираются над поверхностью клетки и образуют гликокаликс. Предполагается, что мембранные муцины занимают особое место в антиадгезивных и сигнальных механизмах, восстановлении клеток кишечника и защите эпителиальных клеток от инфекции.

Для обеспечения адекватной экспрессии и секреции муцина, необходимого для оптимальной защиты кишечника применяются сложные регуляторные механизмы. Было выявлено, что эти механизмы включают нейронные, гормональные и паракринные пути. Статус питания, который позволяет обеспечить достаточное количество аминокислот, необходимых для синтеза муцина и микробиоты также является ключевым регулятором защиты кишечника.

Нарушения обмена веществ при заболеваниях кишечника ослабляют выработку муцина и защиту кишечника

Многие кишечные заболевания, предполагающие хроническое воспаление, такие как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), связаны с дисфункцией кишечного барьера. Два основных типа ВЗК - язвенный колит и болезнь Крона, сопровождаются повышением проницаемости тонкой и толстой кишки. Среди изменений, наблюдаемых на уровне кишечного барьера, были отмечены изменение состава микробиоты кишечника и качественное и количественное ухудшение слизистого слоя и продукции муцина. В частности, синтез зрелой, гликозилированной формы MUC2, первичного муцина, секретируемого в толстой кишке, снижается у больных язвенным колитом, что ухудшает слизистый барьер.

Сообщалось также об аномальном выделении секретируемых в ЖКТ муцинов в подвздошной и ободочной кишках, что может отражать адаптивный ответ на усиление защитной реакции. Было отмечено, что ухудшение защиты эпителия сопровождалось снижением выделения мембраносвязанных Муцинов MUC3, MUC4 и MUC17. Однако, и это интересно, экспрессия MUC13, выделяемого для ингибирования индуцированного токсинами апоптоза клеток эпителия толстой кишки, как было показано, увеличивается в биоптатах воспаленной слизистой оболочки толстой кишки, отражая защитный механизм, который, тем не менее, остается недостаточным для поддержания или восстановления функции кишечного барьера.

Метаболические нарушения, связанные с острыми системными воспалительными реакциями, наблюдаемыми, например, при сепсисе, также влияют на барьерную функцию кишечника. Острое воспаление стимулирует синтез белков острой фазы в печени и слизистых оболочках, а также муцинов в кишечнике. Эти анаболические реакции являются важными адаптациями, направленными на обеспечение защиты организма от первичных и вторичных патологических воздействий. Таким образом, ключевым фактором инициации и поддержания подобных защитных сил организма является способность хозяина поддерживать стимуляцию синтеза белка. В этом контексте наблюдается сильное увеличение потребности в аминокислотах, особенно, присутствующих в муцинах в большом количестве. В болезненном состоянии потребление пищи часто снижается, и запас пищевых аминокислот слишком низок, чтобы удовлетворить метаболический спрос. При этом организм использует аминокислоты, полученные путем катаболизма мышц.

Требования к аминокислотам для оптимального синтеза муцина и защиты кишечника

Желудочно-кишечный тракт составляет от 3% до 6% массы тела млекопитающих, в то время как на его долю приходится более 20% всего оборота белка в организме. Это связано с его высокой пролиферативной и секреторной активностью, которые поддерживают неиммунную барьерную функцию кишечника, в частности быстрое обновление эпителиальных клеток и непрерывный синтез кишечных муцинов. Аминокислотный состав синтезируемых и секретируемых белков в значительной степени влияет на аминокислотные потребности кишечника, которые должны быть обеспечены при помощи питания и эндогенным синтезом (при недостатке аминокислот).

В Нормальных Условиях

Треонин является незаменимой аминокислотой, что означает, что он не может быть синтезирован организмом и поэтому должен поступать с пищей. В нормальных условиях треонин является ключевой аминокислотой для поддержания здоровья кишечника. Действительно, по сравнению с другими незаменимыми аминокислотами, большая доля пищевого треонина (до 60%) остается в здоровом кишечнике свиньи или человека. Поскольку основной белок кишечных муцинов содержит большое количество треонина (до 30% от их аминокислотного состава), их непрерывный синтез объясняет высокую скорость утилизации треонина желудочно-кишечным трактом. Размышляя в том же направлении, недостаток Muc2 у подопытных мышей действительно индуцирует метаболическое окисление неиспользованного треонина, которое связано с его избыточным поступлением, происходящим в отсутствие синтеза Muc2.

И наоборот, когда поступление треонина с пищей ниже потребности, треонин может стать лимитирующей аминокислотой для синтеза кишечных муцинов, как показано на крысах и свиньях и поросятах. Действительно, было определено, что скорость фракционного синтеза муцина, определяемая как % муцинов, синтезируемых в сутки, уменьшается наполовину в верхней части тонкого кишечника крыс, получавших диету, покрывающую только 30% их потребности в треонине (Рис. 1). Тем не менее, такой дефицит не оказывает существенного ограничивающего влияния на общий синтез белка слизистой оболочки (Рис.1), причем эти остальные белки слизистой содержат примерно в семь раз меньше треонина, чем Muc2. Поскольку муцины особенно устойчивы к действию пищеварительных ферментов, рециркуляция треонина из муцинов, секретируемых в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, очень низка, а его потеря очень высока по отношению к потребности в треонине всего организма. В здоровых условиях крайне важно, чтобы поступление треонина с пищей точно соответствовало потребностям в нем организма, поддерживая таким образом оптимальный синтез муцина и защиту кишечника, способствуя общему здоровому состоянию организма и предотвращая заболевания, связанные с кишечником.


Схема 1. Скорость фракционного синтеза (FSR), выраженный в %/сутки, муцинов и общих белков слизистой оболочки в верхнем тонком кишечнике (а) и толстом кишке (Б) крыс, получавших полусинтетические диеты, удовлетворяющие 30%, 60% или 100% их потребности в треонине для роста. Рационы были изонитрогенными (скорректированными с аланином) и вводились крысам в течение 14 дней. Все группы крыс получали питание парно для усреднения потребления крысами из группы 30%. Синтез белка in vivo измеряли с использованием метода флудинг-доз после инъекции L-(1-13C) - валина. Значения-средние ± SEM, n=8. Для каждой составляющей кишечника (муцины или белки слизистой оболочки).

При воспалительных заболеваниях

Как показано на моделях животных и людях, воспалительные ситуации, такие как наблюдаемые при ВЗК (хроническое воспаление) и сепсис (острое воспаление), связаны с общей повышенной анаболической реакцией, происходящей в основном в кишечнике и печени, соответственно. Этот анаболический ответ увеличивает использование аминокислот, в частности, присутствующих в больших количествах в кишечных и печеночных протеинах. Поэтому потребности в треонине и других аминокислотах, таких как Серин и цистеин, сильно повышаются. Доступность первично лимитирующих (треонин) и вторично лимитирующих (серин, цистеин) аминокислот для синтеза кишечных муцинов, может оказаться слишком низка из-за недостаточного качества питания (недостаточный уровень этих аминокислот) и количества (плохой аппетит) потребления пищи. Например, через два дня после заражения было показано, что использование треонина для синтеза муцинов в кишечнике крыс на 70% больше, чем у крыса контрольной группы. В целом, суточное абсолютное потребление треонина для синтеза белков кишечника (стенки кишечника) и белков плазмы (минус альбумин) увеличилось на 23%, что в 2,6 раза превышало пищевое потребление. Аналогичным образом, пролин, который хорошо представлен в составе кишечных муцинов (13% 3,48 по сравнению с 4% -7% в белках организма, кроме коллагена), также может служить вторичной лимитирующей аминокислотой для синтеза муцина.

Таким образом, при воспалительных состояниях необходима адекватная и хорошо сбалансированная нутритивная поддержка для стимуляции защитного ответа, механизмов регенерации и, следовательно, поддержания или восстановления эффективной барьерной функции кишечника. Определение "адекватного и хорошо сбалансированного питания" будет зависеть от метаболического состояния, связанного с болезнью, и определенно будет разниться с таковым для здорового состояния.

Как ранее наблюдалось в моделях животных с ВЗК, кишечная продукция муцина не усиливалась с помощью здорового, сбалансированного питания. Однако было показано, что увеличение содержания треонина, серина, пролина и цистеина в рационе крыс на модели колита эффективно способствует синтезу муцина толстой кишки в зависимости от дозы, не оказывая при этом влияния на общие белки слизистой оболочки (Рис.2).Более высокая доза аминокислот увеличивала присутствие Muc2-содержащих бокаловидных клеток в поверхностном эпителии изъязвленной области. Она также способствовала росту всех тестируемых популяций комменсальных бактерий, включая лактобацилл.


Схема 2. Скорость абсолютного синтеза (ASR), выраженные в мг/сут, муцинов и белков слизистой оболочки в толстой кишке крыс, получавших декстран сульфат натрия (DSS). Крыс кормили в течение 28 дней изонитрогенными (скорректированными с аланином) полусинтетическими порошковыми диетами, обеспечивающими следующие уровни состава по сравнению с потребностями крыс: DSSM1; двукратное увеличение треонина, пролина, серина и цистеина; DSSM2; четырехкратное увеличение треонина и пролина; и трехкратное увеличение серина и цистеина. Значения-средние ± SEM (n=8). Для каждой составляющей кишечника (муцины или белки слизистой оболочки) средства без общей буквы различаются, Р<0,05.

Вывод

Содержание аминокислот треонина, серина, пролина и цистеина относительно высоки в составе кишечных муцинов, что отчасти объясняет их высокое потребление кишечником. А значит адаптированная диетическая поддержка с точным регулированием количества этих четырех аминокислот, имеет решающее значение для поддержания эффективной барьерной функции кишечника. Патологические ситуации, включая воспаление кишечника, процессы защиты кишечника и восстановление тканей, еще больше увеличивают потребность организма в перечисленных выше аминокислотах. В таких ситуациях рекомендуется увеличить поступление с пищей треонина, серина, пролина и цистеина, чтобы стимулировать синтез муцина, способствовать росту и равновесию комменсальной микробиоты и, таким образом усилить неспецифическую неиммунную функцию кишечного барьера.


Автор перевода: Анатолий Черников – главный ветеринарный врач, Клиника «101 Далматинец», Москва

Список литературы
1. Reeds PJ, Burin DG, Stoll B, van Goudoever JB. Consequences and regulation of gut metabolism. In Lobley GE, White A, MacRae JC (eds). Proceedings of the VIIIth International Symposium on Protein Metabolism and Nutrition. Aberdeen, UK. Wageningen Press, Wageningen, Netherlands. 1999:127–153.
2. Sharma R, Young C, Neu J. Molecular modulation of intestinal epithelial barrier: contribution of microbiota. J Biomed Biotechnol. 2010 (In press).
3. Neutra MR, Forstner JF. Gastrointestinal mucus: synthesis, secretion and function. In Leonard R.Johnson (eds). Physiology of the Gastrointestinal Tract. Raven Press, New York. 1987:975-1,009.
4. Turner JR. Molecular basis of epithelial barrier regulation: from basic mechanisms to clinical application. Am J Pathol. 2006;169:1,901-1,909.
5. Vereecke L, Beyaert R, Van Loo G. Enterocyte death and intestinal barrier maintenance in homeostasis and disease. Trends Mol Med. 2011;17:584-593.
6. Yu QH, Yang Q. Diversity of tight junctions (TJs) between gastrointestinal epithelial cells and their function in maintaining the mucosal barrier. Cell Biol Int. 2009;33:78-82.
7. Snoek SA, Verstege MI, Boeckxstaens GE, et al. The enteric nervous system as a regulator of intestinal epithelial barrier function in health and disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 4:637-651.
8. Johansson ME, Ambort D, Pelaseyed T, et al. Composition and functional role of the mucus layers in the intestine. Cell Mol Life Sci. 2011;68:3,635-3,641.
9. Forstner JF, Oliver MG, Sylvester FA. Production, structure and biologic relevance of gastrointestinal mucins. In Blaser MJ, Smith PD, Ravdin JI, Greenberg HB, Guerrant RL (eds). Infections of the Gastrointestinal Tract. Raven Press, New York. 1995:71–88.
10. Atuma C, Strugala V, Allen A, Holm L. The adherent gastro - intestinal mucus gel layer: thickness and physical state in vivo. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001;280:G922-G929.
11. Johansson ME, Larsson JM, Hansson GC. The two mucus layers of colon are organized by the MUC2 mucin, whereas the outer layer is a legislator of host-microbial interactions. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:4,659-4,665.
12. McGuckin MA, Lindén SK, Sutton P, Florin TH. Mucin dynamics and enteric pathogens. Nat Rev Microbiol. 2011;9:265-278.
13. Sheng YH, Hasnain SZ, Florin TH, McGuckin MA. Mucins in inflammatory bowel diseases and colorectal cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27:28-38
14.Van Klinken BJ, Einerhand AW, Büller HA, Dekker J. Strategic biochemical analysis of mucins. Anal Biochem. 1998;265:103-116.
15. Van der Sluis M, De Koning BA, De Bruijn AC, et al. Muc2- deficient mice spontaneously develop colitis, indicating that MUC2 is critical for colonic protection. Gastroenterology. 2006;131:117-129.
16. Carraway KL, Theodoropoulos G, Kozloski GA, Carothers Carraway CA. Muc4/MUC4 functions and regulation in cancer. Future Oncol. 2009;5:1,631-1,640.
17. Luu Y, Junker W, Rachagani S, et al. Human intestinal MUC17 mucin augments intestinal cell restitution and enhances healing of experimental colitis. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42:996-1,006.
18. Resta-Lenert S, Das S, Batra SK, Ho SB. Muc17 protects intestinal epithelial cells from enteroinvasive E. coli infection by promoting epithelial barrier integrity. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011;300:G1144-G1155.
19. Allen A. Gastrointestinal mucus. In Handbook of Physiology: The Gastrointestinal System. Salivary, Gastric, Pancreatic, and Hepatobiliary Secretion. Am Physiol Soc, Bethesda, MD. 1989:359-382.
20. Forstner G. Signal transduction, packaging and secretion of mucins. Annu Rev Physiol. 1995;57:585-605.
21. Plaisancié P, Barcelo A, Moro F, et al. Effects of neurotransmitters, gut hormones, and inflammatory mediators on mucus discharge in rat colon. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1998;275:G1073-G1084.
22. Sherman P, Forstner J, Roomi N, et al. Mucin depletion in the intestine of malnourished rats. Am J Physiol. 1985;248:G418- G4123.
23. Faure M, Moennoz D, Montigon F, et al. Dietary threonine restriction specifically reduces intestinal mucin synthesis in rats. J Nutr. 2005;135:486-491.
24. Law GK, Bertolo RF, Adjiri-Awere A, et al. Adequate oral threonine is critical for mucin production and gut function in neonatal piglets. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;292: G1293-G1301.
25. Wang X, Qiao S, Yin Y, et al. A deficiency or excess of dietary threonine reduces protein synthesis in jejunum and skeletal muscle of young pigs. J Nutr. 2007;137:1,442-1,446.
26. Nichols NL, Bertolo RF. Luminal threonine concentration acutely affects intestinal mucosal protein and mucin synthesis in piglets. J Nutr. 2008;138:1,298-1,303.
27. Comelli EM, Simmering R, Faure M, et al. Multifaceted transcriptional regulation of the murine intestinal mucus layer by endogenous microbiota. Genomics. 2008;91:70-77.
28. Jenkins RT, Ramage JK, Jones DB, et al. Small bowel and colonic permeability to 51Cr-EDTA in patients with active inflammatory bowel disease. Clin Invest Med. 1988;11:151-155
29. Arslan G, Atasever T, Cindoruk M, Yildirim IS. (51)CrEDTA colonic permeability and therapy response in patients with ulcerative colitis. Nucl Med Commun. 2001;22:997-1,001.
30. Mahida YR, Rolfe VE. Host-bacterial interactions in inflammatory bowel disease. Clin Sci (Lond). 2004;107:331-431.
31. Ott SJ, Musfeldt M, Wenderoth DF, et al. Reduction in diversity of the colonic mucosa associated bacterial microflora in patients with active inflammatory bowel disease. Gut. 2004;53:685-693.
32. Kim YS, Ho SB. Intestinal goblet cells and mucins in health and disease: recent insights and progress. Curr Gastroenterol Rep. 2010;12:319-330.
33. Sheng YH, Lourie R, Lindén SK, et al. The MUC13 cellsurface mucin protects against intestinal inflammation by inhibiting epithelial cell apoptosis. Gut. 2011;60:1,661-1,670.
34. Ruot B, Bechereau F, Bayle G, et al. The response of liver albumin synthesis to infection in rats varies with the phase of the inflammatory process. Clin Sci (Lond). 2002;102:107–114.
35. Faure M, Choné F, Mettraux C, et al. Threonine utilization for synthesis of acute phase proteins, intestinal proteins, and mucins is increased during sepsis in rats. J. Nutr. 2007;137:1,802–1,807.
36. Reeds PJ, Jahoor F. The amino aicd requirements of disease. Clin Nutr. 2001;1:15-22.
37. Breuille D, Rose F, Arnal M, et al. Sepsis modifies the contribution of different organs to whole-body protein synthesis in rats. Clin Sci (Lond). 1994;86:663-669.
38. Stoll B, Henry J, Reeds PJ, et al. Catabolism dominates the first-pass intestinal metabolism of dietary essential amino acids in milk protein-fed piglets. J Nutr. 1998;128:606-614.
39. Fuller MF, Milne A, Harris CI, et al. Amino acid losses in ileostomy fluid on a protein-free diet. Am J Clin Nutr. 1994;59: 70-73.
40.Van der Sluis M, Schaart MW, de Koning BA, et al.Threonine metabolism in the intestine of mice: loss of mucin 2 induces the threonine catabolic pathway. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;49: 99-107.
41.Van Der Schoor SR, Reeds PJ, Stoll B, et al. The high metabolic cost of a functional gut. Gastroenterology. 2002;123:1,931-1,940.
42. Gaudichon C, Bos C, Morens C, et al. Ileal losses of nitrogen and amino acids in humans and their importance to the assessment of amino acid requirements. Gastroenterology. 2002;123:50-59.
43. Heys SD, Park KG, McNurlan MA, et al. Protein synthesis rates in colon and liver: stimulation by gastrointestinal pathologies. Gut. 1992;33:976-981.
44. Breuille D, Arnal M, Rambourdin F, et al. Sustained modifications of protein metabolism in various tissues in a rat model of long-lasting sepsis. Clin Sci (Lond). 1998;94:413-423.
45. Mercier S, Breuille D, Mosoni L, et al. Chronic inflammation alters protein metabolism in several organs of adult rats. J Nutr. 2002;132:1,921-1,928.
46. El Yousfi M, Breuille D, Papet I, et al. Increased tissue protein synthesis during spontaneous colitis in HLA-B27 rats implies different underlying mechanisms. Clin Sci (Lond). 2003;105:437-446.
47. Breuillé D, Bechereau F, Buffiere C, et al. Beneficial effect of amino acid supplementation, especially cysteine, on body nitrogen economy in septic rats. Clin Nutr. 2006;25:634-642.
48. Faure M, Moënnoz D, Montigon F, et al. Development of a rapid and convenient method to purify mucins and determine their in vivo synthesis rate in rats. Anal Biochem. 2002;15(307):244-251.
49.Tytgat KM, Van der Wal JW, Einerhand AW, et al. Quantitative analysis of MUC2 synthesis in ulcerative colitis. Biochem Biophys Res Commun. 1996;224:397-405.
50. Faure M, Moënnoz D, Montigon F, et al. Mucin production and composition is altered in dextran sulfate sodium-induced colitis in rats. Dig Dis Sci. 2003;48:1,366-1,373.
51. Faure M, Moënnoz D, Mettraux C, et al. The chronic colitis developed by HLA-B27 transgenic rats is associated with altered in vivo mucin synthesis. Dig Dis Sci. 2004;49:339-346.
52. Faure M, Mettraux C, Moennoz D, et al. Specific amino acids increase mucin synthesis and microbiota in dextran sulfate sodium-treated rats. J Nutr. 2006;136:1,558-1,564.