Этиопатогенез и классификация острых и хронических гломерулопатий (ГН) и гломерулонефритов (ГН) у кошек и собак. Стадии течения ГП и ГН на доклиническом и клиническом этапах почечного континуума

Этиопатогенез и классификация острых и хронических гломерулопатий (ГН) и гломерулонефритов (ГН) у кошек и собак. Стадии течения ГП и ГН на доклиническом и клиническом этапах почечного континуума

Введение

В литературе, посвященной заболеванием почек у животных, неадекватно мало уделяется внимания доклиническим этапам течения нефропатий. Не только в изданиях для владельцев собак и кошек, но и зачастую в статьях, предназначенных для ветеринарных врачей, указывается, что для установления заболевания почек необходимо опираться преимущественно на факт азотемии (т. е. на анализы крови). Может даже сложиться такое впечатление, что хроническая болезнь почек (ХБП), действительно очень часто диагностируемая у домашних питомцев во всем мире (особенно подвержены ей кошки), появляется совершенно на пустом месте и ей не предшествуют какие-либо другие нефропатии.

Вместе с тем к ХБП приводят различные заболевания почек, годами (а то и десятилетиями) протекающие не только без каких-либо клинических симптомов, но и без азотемии (которая, кстати сказать, далеко не всегда развивается параллельно с накоплением в крови истинных уремических токсинов). Длительное время большинство нефропатий животных проявляются только изменениями в анализах мочи. Причиной этому колоссальные компенсаторные возможности почек к сохранению гомеостаза организма даже на фоне выраженного поражения своей паренхимы.

Однако отсутствие клинических проявлений не является основанием для врача пренебрегать диагностикой и терапией (в т. ч. диетотерапией) нефропатий, находящихся на доклиническом этапе течения.

Стойкая азотемия (являющаяся ключевой характеристикой ХБП), всегда ассоциирована со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более чем на 75% от нормы, что само по себе резко уменьшает арсенал средств, которые врач может использовать для лечения своих пациентов. Связано это с повышением нефротоксичности большинства лекарственных препаратов (включая нефропротекторы) до значимой степени, которая, кроме того, неуклонно продолжает увеличиваться параллельно снижению СКФ (большинство лекарственных средств либо метаболизируются, либо выводятся из организма с помощью почек). Не стоит забывать, что ХБП – это наднозологическое, и в большей степени синдромное понятие, и ее лечение обычно сводится лишь к заместительной и симптоматической терапии.

ГП и ГН как наиболее частая причина развития ХБП у собак и кошек

Наиболее частой причиной развития ХБП у мелких домашних животных являются различные гломерулопатии (ГП) и гломерулонефриты (ГН).

ГП и ГН – группа морфологически разнородных иммуновоспалительных заболеваний почек, первоначально характеризующихся преимущественным поражением клубочков с последующим активным вовлечением в патологический процесс и других почечных структур, в первую очередь, тубулярного эпителия, страдающего из-за прямого токсического действия протеинурии. При ГН всегда наблюдается двустороннее поражение почек.

Острый ГН (ОГН) – одна из форм ГН у животных, характеризующаяся внезапным развитием макрогематурии, протеинурии и, в части случаев, выраженным нарушением функции почек (т. е. почечной недостаточностью), которое сочетается с морфологической картиной острого диффузного пролиферативного ГН.

Хронический ГН (ХГН) может быть как исходом острого, так и первично-хроническим в том случае, если этиопатогенетическое воздействие слабо выражено, но продолжительно по времени. Для каждой формы ХГН характерна определенная гистоморфологическая картина, в то время как изменения в анализах биологических жидкостей и в клинических проявлениях (если таковые имеются) идентичны практически для всех форм ХГН.

К особой форме ХГН относится диабетическая нефропатия (ДН). Она является следствием процессов гиперфильтрации в гломерулах, вызванных избытком глюкозы и продуктов ее метаболизма на фильтрационный аппарат почки.

Своевременно и корректно проведенное лечение ОГН у животных (что случается, к несчастью, крайне редко) может привести к полному купированию патологического процесса в почечной паренхиме. ХГН же характеризуется непрерывно прогрессирующим течением даже тогда, когда этиологический фактор давно элиминирован из организма, и рано или поздно приводит к нефросклерозу и ХБП.

Одним из ведущих патогенетических факторов развития всех форм ХГН, возникающим в ответ на повреждение фильтрационного барьера, является эндотелиальная дисфункция (ЭД) первичной микрокапиллярной сети почек, приводящая к:

– нарушению релаксационных свойств афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериол клубочка;

– инициации и поддержанию эндотелиальными клетками микрокапиллярных петель клубочка процессов воспалительной пролиферации и фатальной репарации, а также усилению их вазоконстрикционной, протромбогенной, проатерогенной и оксидативной активности.

Названные процессы при большинстве форм ГН протекают непропорционально интенсивно поражению, негативно влияют на гломерулярную гемодинамику и не способны восстановить структурную целостность поврежденных участков. Со временем они сами становятся причиной дальнейшего прогрессирования заболевания и его хронизации.

Отличительной особенностью патогенеза ХГН у собак является то, что на смену инициирующей роли иммунноопосредованного воспаления достаточно быстро приходят другие механизмы прогрессирования: гиперфильтрация, воспалительная пролиферация, фатальная репарация, склерозирование и т. д.

У кошек по не вполне понятным на сегодняшний день причинам аутоиммунные и гипериммунные механизмы в патогенезе ХГН сохраняются в той или иной степени на протяжении практически всего почечного континуума. Это является причиной того, что ХГН с выходом в ХБП являются наиболее частой причиной гибели кошек, не достигших физиологической старости.

Роль тубулоинтерстициального компонента в прогрессировании ХГН

Согласно современным данным, тубулоинтерстициальному компоненту в прогрессировании ГП и особенно ГН определяют куда более значимую роль, чем это делалось ранее. Считалось, что именно патологическим изменениям в клубочках и сопутствующему им снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) принадлежит ведущая роль в нарастании протеинурии, снижении концентрационной способности почек, прогрессировании процессов нефросклероза и, как итог, в развитии ХПН в целом.

Однако появившиеся в последнее время научные работы убедительно доказывают, что при ГП и ГН прогрессирование хронической почечной недостаточности (ХПН) связано как с выраженностью гломерулярных поражений, так и со степенью тяжести патологических изменений тубулоинтерстиция, которые в совокупности и определяют скорость прогрессирования ХПН (17,18, 19, 20).

Ведущим этиопатогенетическим фактором, крайне негативно воздействующим на тубулярный эпителий, является гломерулярная протеинурия (в норме фильтрационный барьер непроницаем для белков любой молекулярной массы). Дело в том, что одной из основных функций эпителия канальцев является реабсорбция веществ (включая белки) из первичной мочи. Процесс этот активный и происходит с затратой большого количества энергии. Избыточное количество белков (особенно глобулинов) в первичной моче приводит первоначально к истощению энергетических запасов клеток эпителия (дистрофии), а затем и к их гибели (атрофии) по причине невозможности поддерживать собственные обменные и пластические процессы. Иными словами, тубулярный эпителий просто «сгорает на работе». Погибшие клетки не восстанавливаются, их место занимает соединительная ткань. К гломерулярной протеинурии присоединяется канальцевая, которая, в свою очередь, крайне негативно начинает влиять на функцию клубочков, и порочный круг патогенеза ХГН замыкается.

Принимая во внимание эти данные о развитии ХГН, можно объяснить недостаточную эффективность нефропротективной терапии, имеющей преимущественно гломерулярный тропизм (дилатация афферентных и эфферентных артериол, снижение скорости гломерулосклероза, блокада РААС3 и т. д.). Это же делает необходимым разработку и внедрение в широкую клиническую практику препаратов, тормозящих развитие патологических изменений, в каких бы участках нефрона или интерстиция почки они ни происходили (1–15).

Классификация ГП и ГН у собак и кошек

«Современная нефрология началась знаменитыми трудами R. Bright, который установил связь между водянкой и определенными морфологическими изменениями в почках» (16). Случилось это в середине XIX века. С тех пор классификация различных заболеваний почек у человека и животных, а в особенности ГН, неоднократно пересматривалась и дополнялась в связи с появлением новых клинических и морфологических данных. Единой классификации, удовлетворяющей требованиям клиницистов различных специальностей, трансплантологов и морфологов, нет до сих пор.

Также в классификации нефропатий, сопровождающихся первичным поражением гломерул, нет четкого разделения между ГП и ГН. Часть авторов указывает на то, что ГП – это более общее понятие, чем ГН, и обозначает любую патологию клубочков. Но с другой стороны, многие процессы, приводящие к склерозу (фиброзу), а значит, и гибели гломерул, имеют в своей основе процессы, которые воспалительными назвать можно лишь с большой натяжкой.

Поэтому в случае, когда патологический процесс не имеет выраженного воспалительного компонента, возможно, более верно употребить термин невоспалительные ГП (например, мембранозная нефропатия и липоидный нефроз или «болезнь подоцитов»), а в случае, когда процесс сопряжен хотя бы с несколькими формальными признаками воспалительной реакции (пролиферация и гипертрофия клеток клубочка, интра- и/или перигломерулярная инфильтрация агранулоцитами и т. д.), логичнее употребить термин ГН.

Традиционно классификация подразделяет ГН на этиологические (по происхождению), патогенетические (иммунологические) и морфологические (основанные на типах изменения в клубочках и почечной паренхиме при исследовании их методами световой и электронной микроскопии).

В данной статье предпринята попытка синтеза различных классификаций ГП и ГН таким образом, чтобы помочь врачу общей практики:

– в понимании механизмов возникновения и развития ГП и ГН;

– в постановке корректного нефрологического диагноза неинвазивными и инвазивными методами;

– в назначении комплексного лечения на всех, особенно доклинических (неазотемических) этапах почечного континуума.

Этиологическая классификация ГП и ГН у собак и кошек

Большую сложность в диагностике и, соответственно, в лечении хронических поражений почечной паренхимы представляет то, что подавляющую часть времени они протекают без каких-либо клинических проявлений и остаются не замеченными не только владельцами животных, но зачастую и лечащими врачами.

Первые признаки неблагополучия можно выявить сначала в моче (микроальбуминурия, подоцитурия, дисбаланс между воспалительными и противовоспалительными факторами тканей почек; позже – макропротенурия, уменьшение плотности мочи) и по снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), затем в сыворотке крови (азотемия легкой, а иногда и средней степени). И только после этого, когда общая масса форменных элементов почки утрачена более чем на 65–75%, лавинообразно начинают появляться различные клинические проявления нефропатий. Это финальная стадия в этиопатогенезе хронических нефропатий, на которой значительно снижается способность почек выполнять не только свои экскреторные и метаболические, но и эндокринные (секреция эритропоэтина, кальцитриола и фермента ренина) функции.

Этим обстоятельством объясняется большое разнообразие и неспецифичность как клинических проявлений хронических нефропатий на финальном этапе почечного континуума, так и сложность их лечения. Именно поэтому диагностика хронических нефропатий должна осуществляться задолго до появления первых признаков почечной недостаточности (ПН), когда корректно подобранное этиотропное и патогенетическое (ренопротективное) их лечение (включая диетотерапию) не только возможно, но и высокоэффективно, и может значимо замедлить скорость прогрессирования необратимых дистрофических, атрофических и склеротических процессов в почечной паренхиме. Тем более что к моменту появления у пациента ХПН II–IV степени (по классификации IRIS), тубулоинтерстициальный компонент ГН если и не преобладает над гломерулярным, то, по крайней мере, равен ему и приводит к неминуемому прогрессированию ХБП, даже несмотря на нефропротективную терапию (17,18, 19, 20).

Факторы сенсибилизации

Основополагающим моментом этиологической классификации ГП и ГН является выявление эндогенных или экзогенных АГ (пусковых агентов), инициирующих каскад иммунологических реакций, приводящих в конечном итоге к поражению различных структур гломерул.

Учитывая то обстоятельство, что ГП и ГН начинают развиваться спустя недели или даже месяцы после проникновения АГ в организм (а диагностируются и того позже), то их первоначальную причину (фактор сенсибилизации) у конкретного пациента обычно установить сложно или невозможно. Поэтому чаще всего клиницисты вынуждены относить ГП и ГН к идиопатическим заболеваниям.

A. Plotnick (2008) указывает на роль некоторых экзогенных и эндогенных АГ как вероятных этиотропных факторов в развитии ГП и ГН (таблица 1).

Таблица 1. Возможные этиологические факторы (факторы сенсибилизации) ГП и ГН.

Вероятно, одним из ведущих этиологических факторов ГП и ГН у кошек являются различные малопатогенные и маловирулентные вирусы (подобные вирусу герпеса у человека), длительно или даже пожизненно персистирующие в организме большинства животных (латентные, хронические или медленные инфекции). Такой полиморфизм факторов сенсибилизации является одной из причин, объясняющей более высокую распространенность ГП и ГН среди кошек, чем среди собак (21).

Также немаловажно, что у человека, например, постинфекционный ГН развивается спустя две–три недели после перенесенного бактериального заболевания (стрептококковой или стафилококковой инфекции) на фоне практически полной элиминации АГ возбудителя из организма и обычно имеет острое течение, что облегчает постановку клинического диагноза уже на этапе сбора анамнеза.

У собак и кошек форм ГП и ГН, которые могли бы характеризоваться острым началом, немного. Кроме того, даже имеющиеся симптомы заболевания могут оставаться не замеченными владельцами (например, макрогематурия у кошек, испражняющихся в наполнитель). У них нечасто диагностируют ГП и ГН даже на доклинической или неазотемической стадии, не говоря уже об этапе дебюта заболевания.

У кошек же вирусиндуцированный ГН скорее всего развивается под продолжительным (чаще пожизненным) прессингом со стороны различных вирусных АГ. Особенно это касается животных, содержащихся группами, где идет постоянный обмен микрофлорой.

Естественным следствием этого является постоянное присутствие в кровотоке различных АГ, нейтрализация которых приводит к образованию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИКи) АТ+АГ+С3 (антиген + антитело + компонент комплимента) с фильтрацией и осаждением их в клубочках (это наиболее вероятный, но далеко не единственный вариант развития ГН).

Возможно, в связи с этим именно у кошек наиболее часто диагностируют ХБП, развившуюся как следствие хронического течения ГП и ГН (21).

Не исключено развитие ГН и по другим аутоиммунным механизмам. Например, когда АТ начинают атаковать АГ, прикрепленные к базальной мембране фильтрационного барьера, или расценивают ее саму (мембрану) как АГ.

Выявление же этиологических факторов возникновения ГН и ГП у собак и кошек очень важно для:

– предотвращения возникновения заболевания у еще не болеющих животных;

– для снижения уровня заболеваемости в популяциях в целом.

Для уже болеющих ГН животных (особенно на стадии, сопровождающейся ХПН) этиологический фактор возникновения заболевания чаще всего неизвестен и, как правило, не актуален.

Почему ГП и ГН чаще болеют именно кошки?

Теории и гипотезы

- Большое число видоспецифичных для кошачьих вирусных инфекций, имеющих хронические или латентные формы течения.

- Содержание кошек группами, участие в выставках и племенная работа приводят к постоянному обмену вирусными агентами, инициирующими в организме каскад иммунных реакций, одним из итогов которых является образование циркулирующих иммунных комплексов.

- Недостаточно эффективная элиминация иммунных комплексов через микрокапиллярную сеть гломерул, возможно, в силу физиологических «дефектов/особенностей» этого вида животных.

- Ограниченный выбор эффективных противовирусных препаратов.

- Отсутствие широкого распространения во врачебной практике назначения нефропротективных препаратов кошкам, болеющим или переболевшим острыми (подострыми) формами вирусных инфекций.

- Особенности белкового обмена у облигатных хищников, возможно, имеющие негативное влияние на функцию почек (особенно на микрофильтрацию в гломерулах).

Патогенетическая (иммунологическая) классификация.

Типы иммунного повреждения

Выделяют неиммунное и иммуноопосредованное (аутоиммунное) воспаление клубочков (таблица 2).

ГП неиммунного происхождения, или вторичные ГП, в большинстве случаев являются сопутствующим заболеванием (например, при сахарном диабете или заболеваниях щитовидной железы). Также не исключено и прямое воздействие патогенов на клетки почки.

Иммуноопосредованное воспаление наиболее часто развивается по иммунокомплексному и антительному типам.

Механизм развития иммунокомплексного ГН следующий. ЦИКи (АГ+АТ+С3), образующиеся вследствие нейтрализации различных патогенов или их АГ, прикрепляются к фенестрированному эндотелию сосудов или фиксируются между другими слоями фильтрационного барьера, а также фагоцитируются клетками мезангия. Задерживаясь в фильтрационном барьере клубочка, ЦИК накапливаются на стенках капилляров, в конечном итоге вызывая повреждение эндотелия сосудов и нарушение микроциркуляции в петлях клубочка. ЦИК помимо прочего активируют ряд факторов свертывания крови и агрегацию тромбоцитов. Результатом гиперкоагуляции являются микротромбозы, что приводит к микронекрозам, которые вызывают реактивное асептическое воспаление (в нем активное участие принимают агранулоциты, «управляемые» провоспалительными цитокинами) как заключительный этап заболевания.

При ГН с антительным механизмом источником антигенемии является сама базальная мембрана капиллярных петель клубочка, поврежденная ранее каким-либо образом (в том числе и при участии ЦИК или, возможно, различных патогенов). АТ вырабатываются непосредственно против базальной мембраны (это очень часто наследственная патология) или АГ, зафиксированных на ней.

Но по какому бы механизму ни развивался патологический процесс, итогом его у собак, и особенно у кошек, почти всегда является хронический ГН с выраженным тубулярным или тубулоинтерстициальным компонентом. И интересно, что в каждом конкретном случае в патологических реакциях могут участвовать различные звенья и факторы иммунного ответа (в т. ч. медиаторы воспаления, провоспалительные цитокины и т. д.) и системы свертывания крови. От реакции резидентных клеток клубочка и всего множества сочетаний повреждающих факторов и противостоящих им механизмов самозащиты почки и зависит начальный гистологический (морфологический) тип повреждения клубочков при ГП и ГН.

Таблица 2. Патогенез ГН и ГП у собак и кошек.

Морфологическая классификация ГН и ГП

Морфологическая классификация основывается на типе реакции клубочка на повреждение (например, пролиферация клеток клубочка, утолщение базальной мембраны т. д.). Гистологическая картина помогает в определении этиопатогенеза заболевания, его конкретной нозологической формы и выборе наиболее эффективной терапевтической тактики для каждого пациента. Определение морфологической формы ГП и ГН на сегодняшний день является во многих случаях единственным способом постановки окончательных диагнозов в нефрологии и осуществляется после изучения гистоматериала (при помощи световой и электронной микроскопии, а также биологических методов), полученного путем пункционной нефробиопсии (24).

Диагноз, выставленный по результатам неинвазивных методов исследования (анализы биологических жидкостей, визуальные методы), в большинстве случаев является клиническим или предварительным и обычно позволяет лишь предположить нозологическую форму заболевания (хотя и позволяет во многих случаях назначить пациенту фармако- и диетотерапию, эффективность которой определяют по динамике лабораторных показателей). Исключения составляют нефропатии, характеризующиеся яркими макроскопическими изменениями (например, поликистоз), неоплазии почек, или если бактериологическими методами подтверждена их инфекционная природа (пионефроз, пиелонефрит). Прижизненная гистоморфологическая классификация ГП и ГН у собак и кошек является прерогативой клинической гистопатологии в нефрологии.

Клинико-морфологическая классификация хронических ГП и ГН у собак и кошек на основании анамнеза, изменений в биологических жидкостях, данных визуальной диагностики и ряда ключевых гистоморфологических изменений в корковом и мозговом слое почек (материал для исследования получают путем прижизненной пункционной нефробиопсии) на доклиническом и клиническом этапах почечного континуума приведена в таблице 3.